A tirozin-kináz inhibitor repotrektinib új generációja: a teljes remissziós ráta 93%!

A Zai Lab' partnere, a Turning Point Therapeutics nemrégiben jelentette be a célzott rákellenes gyógyszereket, a repotrektinibet a tüdőrák regisztrálásához. Frissített félidős tanulmányi eredmények. A vizsgálatot ROS1-pozitív, nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegeknél végezték, akik korábban nem kaptak tirozin-kináz gátlót (TKI-kezdeti kezelés), és a repotrectinib hatékonyságát és biztonságosságát értékelik.

Összesen 15 beteget vontak be a vizsgálat fázisába. Az előzetes hatékonysági elemzés azt mutatta, hogy az orvos értékelésével megerősített objektív válaszarány (ORR) 93% volt (95% CI: 68-100); az 1. fázisban (a dózis megegyezik vagy A megerősített ORR 91% (95% CI: 71-99) volt 22 betegnél, akiknél a 2. fázis dózisa nagyobb volt) és a 2. fázisban.

Mohammad Hirmand, a Turning Point Therapeutics főorvosa elmondta: „Ezek a frissített adatok megerősítik azt a meggyőződésünket, hogy a repotrektinib potenciálisan a ROS1-pozitív TKI-ben szenvedő betegek legjobb kezelési lehetőségévé válhat az előrehaladott, nem kissejtes tüdő kezdeti kezelésében. rák. Eddig megközelítőleg 40 olyan beteget vontunk be a TRIDENT-1 vizsgálat 1. és 2. fázisába, akiknek a ROS1-pozitív TKI volt a 2. fázis dózisával egyenlő vagy annál nagyobb dózisban. A tavaly augusztusi adatfrissítésünk után a beiratkozott betegek száma biztató. Várunk egy B típusú találkozót az FDA-val az idei év első felében, hogy megvitassuk a repotrectinib regisztráció következő lépését ebben a populációban."

2020. december 31-ét határidőként alkalmazva a TRIDENT-1 vizsgálat előzetes időközi hatékonysági frissítése 22 ROS1-pozitív, TKI-nél nem kezelt NSCLC beteget vont be a vizsgálat 1. fázisából (a 2. fázis dózisával megegyező vagy annál nagyobb dózis) ) És a 2. fázisú részt legalább 2 szkenneléssel végeztük el az alapvonal után. A páciens&# 39 remisszióját a vizsgálat 2. fázisában az orvos&# 39 értékelése határozta meg. A félidős biztonsági frissítés összesen 185 beteget tartalmaz a vizsgálat 1. és 2. fázisából, 2020. október 30-át használva határidőként.

A 2. fázisú részleges kezelésben kezelt 15 beteg közül 14 beteg megerősített ORR-t ért el 93% -ban (95% CI: 68-100). Az adatok megszakításának idején az egyik nem válaszoló beteg még mindig kezelést kapott, állapota stabil volt, és a tumor mennyisége 13% -kal csökkent. Ezenkívül a 14 beteg közül, akik részleges remissziót (PR) értek el az adatkezelés időpontjában, 1 esetben igazolt teljes remisszió (CR) volt.

A remisszió időtartama 1,3–7,4+ hónap, a kezelés időtartama 3,7–10,9+ hónap, és 15 betegből 14 továbbra is kezelést kap. A határidő lejártáig egy másik (a megerősített ORR számításban nem szereplő) páciens megerõsítetlen részleges választ kapott, kezelést kapott és diagnosztikai vizsgálatra várt. A vállalat' előző kétfázisú frissítési adatainak határideje 2020. július 10.. 7 beteg közül a megerősített ORR {{16}} % (95 % CI: 42-100).

Az 1. fázisból és a 2. fázisból összegyűjtött 22 beteg közül 20 esetben volt remisszió, és a megerősített ORR 91% volt (95% CI: 71-99). Azon 7 beteg közül, akik a 2. fázis részdózisával megegyező vagy annál nagyobb részdózisokat kaptak, a kezelés időtartama 10,9-37,3 hónap volt, mediánja 30,9 hónap volt. Közülük 4 beteg kezelési ideje meghaladta a 30 hónapot.

A repotrektinibet általában jól tolerálták a vizsgálat 1. és 2. szakaszában kezelt 185 betegnél. A kezelés során a betegek több mint 15% -ánál észlelt nemkívánatos események (TEAE) szédülés (58%), dysphagia (43%), székrekedés (32%), nehézlégzés (31%), fáradtság (27%), paresztézia (25) voltak %), vérszegénység (22%), hányinger (20%) és izomgyengeség (16%). 4 esetben (2%) a 3. fokozatú szédülés, egyik szédülés sem eredményezte a gyógyszer abbahagyását. A TEAE által okozott dózisváltozások ritkán fordulnak elő, köztük 18% -uk dóziscsökkentéshez, 9% -uk pedig abbahagyáshoz vezet. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (TRAE) többnyire 1. vagy 2. fokozatúak voltak, 4. vagy 5. fokozat nélkül.

A repotrectinib kémiai szerkezete (kép forrása: selleckchem.com)

A repotrectinib a tirozin-kináz gátló (TKI) új generációja, amely hatékonyan képes megcélozni az ROS1 és TRK A / B / C (az NTRK1 / 2/3 gén kódolja). Azok számára, akik nem alkalmazták a TKI-kezelést, vagy olyan betegeknél van terápiás potenciál, akik a TKI-kezelést alkalmazták. Nagy-Kínában évente több mint 700 000 újonnan diagnosztizált tüdőrákos beteg van. Onkogén hajtó génváltozásként az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek kb.

2020 júliusában a Zai Lab és a Turning Point Therapeutics kizárólagos licencszerződést írt alá a repotrektinib fejlesztésének és forgalmazásának előmozdítására Nagy-Kínában (Kína szárazföldi része, Hong Kong, Makaó és Tajvan). A megállapodás feltételei szerint a Zai Lab kizárólagos jogot szerez a repotrektinib fejlesztésére és forgalmazására Nagy-Kínában, a Turning Point Therapeutics pedig 25 millió dolláros készpénz-előleget kap, és jogosult fejlesztésre és fejlesztésre 151 USD-ig. millió. Regisztráció és mérföldkőfizetések az eladások alapján. Ezenkívül a Zai Lab fordulópont-díjakat fizet a nagy-kínai repotrectinib éves nettó árbevétele alapján.

Az akkori bejelentés szerint a Zai Lab további kutatóközpontokat indít a repotrectinib TRIDENT-1 klinikai 2. fázisú regisztrációs vizsgálatához. A tanulmány jelenleg ROS1-pozitív előrehaladott nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) és NTRK génfúziós pozitív szilárd tumoros betegeket toboroz 11 országban és régióban.

A Trident-1 vizsgálati I. fázis 2019. július 22-i adatai azt mutatják, hogy a repotrectinib hatékonysága olyan ROS1-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akik korábban nem részesültek TKI-kezelésben, potenciálisan a kategória legjobbjává válhat. termék: a teljes remissziós ráta (ORR) elérte a 91% -ot, a válasz medián időtartama (DOR) 23,1 hónap, a progresszió nélküli túlélés mediánja (PFS) 24,6 hónap volt, és általában jól tolerálható.

Kínában jelenleg csak egy jóváhagyott célzott terápia van előrehaladott ROS1-pozitív tüdőrák-krizotinibben szenvedő betegek számára (Xalkori, Pfizer termék). Bár a gyógyszer határozott hatást fejt ki, a betegeknek elkerülhetetlenül ellenállása alakul ki. Továbbra is nagy a kielégítetlen igény a ROS1-pozitív tüdőrákos betegek kezelésére. A repotrektinib előzetes adatai jó hatékonyságot és biztonságosságot mutatnak. Jóváhagyása esetén a repotrectinib Kínában az egyik standard kezelés lehet a ROS1-pozitív fejlett NSCLC-s betegek körében.