A Bristol-Myers Squibb JAK2 inhibitor Inrebic az EU által jóváhagyott

A Bristol-Myers Squibb (BMS) nemrégiben jelentette be, hogy az Európai Bizottság (EK) teljes forgalomba hozatali engedélyt adott az Inrebic (fedratinib), amely egy nagyon szelektív JAK2 inhibitor elsődleges myelofibrosis és polycythemia vera utáni myelofibrosis, primer thrombocythemia, myelofibrosisban szenvedő felnőtt betegek esetén, a betegséggel összefüggő splenomegalia (a lép megnagyobbodása) vagy tüneteinek kezelése, beleértve azokat a betegeket is, akik nem kaptak JAK-gátlókat (JAK-gátlóval nem kezelt betegek), valamint azokat a betegeket, akiket ruxolitinibel kezeltek (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte orális JAK1 / JAK2-gátlók) (JAK-gátlókkal kezelt betegek).

Érdemes megemlíteni, hogy az Inrebic az első 10 év alatt a mielofibrosis új kezelése Európában, és ez lesz az első olyan csontvelő rost is, amely sikertelen volt a ruxolitinib kezeléssel, nem tolerálja a ruxolitinibet, vagy kezdetben JAK inhibitorokkal kezelik. A napi egyszeri orális terápia, amely jelentősen csökkenti a lép térfogatát és a tünetek terhelését morfológiai betegeknél. Az elmúlt tíz évben a ruxolitinibet nem alkalmazták előrehaladott myelofibrosisban szenvedő betegek kezelésére. Ezt a ritka csontvelő betegséget gyengeség és splenomegalia jellemzi.

Az Inrebic céget a Bristol-Myers Squibb' megszerezte a Xinji 74 milliárd dolláros akvizícióját. 2019 augusztusában az amerikai FDA jóváhagyta az Inrebic-et közepes-2-es és magas kockázatú (2-es / magas kockázatú) elsődleges vagy másodlagos (poszt-policitémia vagy poszt-esszenciális trombocitémia) csontvelőben történő alkalmazásra felnőttek számára fibrózisos betegek. Az Inrebic-et az FDA&# 39 prioritási felülvizsgálati folyamata útján hagyták jóvá, és korábban ritka betegségek gyógyszere megnevezést kapott. Emellett Inrebicet Kanada is jóváhagyta.

A mielofibrosis súlyos csontvelő-betegség, amely tönkreteszi a test normális vérsejttermelését. Ezzel a jóváhagyással az Inrebic az első myelofibrosis elleni gyógyszer, amelyet az Egyesült Államok FDA jóváhagyott az elmúlt évtizedben, és új, naponta egyszeri orális kezelési lehetőséget biztosít a betegeknek. 2011-ben a Novartis / Incyte' s JAK1 / JAK2 gátló Jakafi-t (ruxolitinib) jóváhagyta az FDA, és ez lett az első myelofibrosis kezelésére szolgáló gyógyszer, amelyet naponta kétszer szájon át vettek be.

Meg kell jegyezni, hogy az Inrebic' vényköteles adatait fekete doboz figyelmeztetés kíséri, amely jelzi a súlyos és végzetes encephalopathia (agykárosodás vagy diszfunkció) kockázatát, beleértve a Wernicke' Klinikai vizsgálatokban az Inrebic-kezelésben részesülő betegek 1,3% -ánál (n=8/608) súlyos encephalopathia alakult ki, ebből 0,16% -uk (n=1/608) halt meg. A Wernicke' encephalopathiája egy neurológiai vészhelyzet, amelyet tiamin (B1-vitamin) hiány okoz. Az Inrebic-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt minden beteget meg kell vizsgálni a tiaminszint szempontjából. A tiaminhiányos betegek nem kezdhetik meg a kezelést; a tiamint a kezelés előtt ki kell egészíteni. Encefalopathia gyanúja esetén az Inrebic terápiát azonnal le kell állítani, és el kell kezdeni a parenterális tiamint. Figyeljük, amíg a tünetek eltűnnek vagy javulnak, és a tiaminszint normalizálódik.

Ez a jóváhagyás a JAKARTA és a JAKARTA2 tanulmány eredményein alapul. E két tanulmány kutatója, Dr. Claire Harrison, MD, a londoni Guy and St Thomas National Health Trust hematológiai professzora elmondta:" A mielofibrosis súlyos csontvelő-betegség, amely általában meggyengíti az embereket. Csak egy jóváhagyott kezelési rend van. A klinikai adatok azt mutatják, hogy az Inrebic-kezelés klinikailag szignifikánsan csökkenti a lép térfogatát és a tüneteket azoknál a betegeknél, akik átmentek ruxolitinib-kezelésen, és előrehaladtak, vagy még nem részesültek JAK-gátló kezelésben. Az Európai Unióban évente körülbelül 10 évente minden 10.000 embert diagnosztizálnak myelofibrosisban, és a mai jóváhagyás fontos új lehetőséget kínál azoknak a betegeknek, akiknek továbbra is sürgősen új terápiára van szükségük."

Az Inrebic fejlesztési projektje több tanulmányból áll (beleértve a III. Fázisú JAKARTA klinikai és a II. Fázisú klinikai JAKARTA2 klinikai tanulmányokat). Összesen 608 beteg kapott legalább egy kezelést (dózistartomány: 30 mg - 800 mg), ebből 459 myelofibrosisos beteg, köztük 97 olyan beteg, akik korábban részesültek Jakafi-kezelésben.

Az EU-jóváhagyás a JAKARTA és JAKARTA2 vizsgálatok eredményein alapul. A JAKARTA egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat 289 primer vagy szekunder myelofibrosisban szenvedő betegnél, akiket korábban nem kezeltek JAK inhibitorokkal. Az Inrebic két adagját (400 mg és 500 mg) értékelte, szemben a placebo hatékonyságával és biztonságosságával. Az eredmények azt mutatták, hogy a hatodik kezelési ciklus vége után az Inrebic 400 mg dózisú csoportban a betegek 37% -ánál (n=35/96) a lép térfogata a kiindulási értékhez viszonyítva ≥35% -kal, és 40% -kal (n=35/96) csökkent. 36/89) betegeknél a myelofibrosis átfogó tünetei voltak. A pontszámok ≥50% -kal javultak a kiindulási értékhez képest, a placebo csoport pedig 1% (n=1/96) és 9% (n=7/81) volt, és az adatok statisztikailag szignifikánsan különbözött (mindkét p<>

A JAKARTA2 egykarú, nyílt vizsgálat, amelyet 97 primer vagy szekunder myelofibrosisban szenvedő betegnél végeztek, akiket korábban Jakafi-val kezeltek az Inrebic (kezdő adag 400 mg) hatékonyságának és biztonságosságának értékelése céljából. Az eredmények azt mutatták, hogy az Inrebic kezelés klinikailag szignifikáns válaszarányt mutatott. A kezelési szándékkal rendelkező betegek között (ITT, n=97) a betegek 31% -ában a lép térfogatának csökkenése ≥35% volt a hatodik kezelési ciklust követően. E 97 beteg közül 79 (81%) teljesítette a szűkebb jakafi-rezisztencia vagy intolerancia kritériumokat. Ebben a kohorszban azok a betegek aránya, akiknél a lép térfogatának csökkenése ≥35% volt a 6. ciklus végén, 30% volt (95% CI: 21, 42), ami összhangban volt az ITT populációban megfigyelt válaszaránnyal. Ezenkívül az ITT-populációban (95% CI: 18, 37) és a szűkület-kritérium elemzésbe bevont betegeknél (95% CI: 17, 39) a ≥ 50% -os tünet-remisszió arányú betegek aránya 27% volt.

A fedratinib molekuláris szerkezete (kép forrása: Wikipedia)

Az Inrebic hatóanyaga a fedratinib, amely egy orális kináz inhibitor, amely aktív vad típusú és mutációval aktivált Janus-rokon kináz 2 (JAK2) és FMS-szerű tirozin kináz 3 (FLT3) ellen. A fedratinib a JAK2 szelektív inhibitora. A JAK1, JAK3 és TYK2 családtagokkal összehasonlítva nagyobb gátló hatása van a JAK2-re. A JAK2 kóros aktivációja myeloproliferatív tumorokkal (MPN) társul, ideértve a mielofibrosisokat és a policycytemia verákat is.

Sejtmodellekben, amelyek mutációkat expresszálnak a JAK2 vagy FLT3 aktiválásához, a fedratinib csökkentheti a jelátalakítók és a transzkripció aktivátorainak (STAT3 / 5) foszforilációját, gátolja a sejtek proliferációját és apoptotikus sejthalált okozhat. A JAK2V617F által vezérelt mieloproliferatív betegség egérmodelljében a fedratinib blokkolta a STAT3 / 5 foszforilációját, javította a túlélést és javította a betegséggel kapcsolatos tüneteket, beleértve a leukopeniát, a hematokritot, a splenomegalia és a fibrózist.