Molekuláris rákterápiák: Az aminosavak felvételének blokkolása éheztetheti a rákos sejteket

A rák egyik legfontosabb jele, nevezetesen az anyagcsere megváltozása döntő fontosságú a rák patogenezisében és a kezelési rezisztenciában. Az erőteljes glutamin-anyagcsere az egyik sejtszintű folyamat, amely szabályozza a tumor előrehaladását és a kezelésre adott választ számos daganatban, beleértve a melanomát és az emlőrákot is. A tumorokban megnövekedett glutamin-metabolizmus mögöttes mechanizmusai között megnő a glutamin transzporter által közvetített glutamin felvétel, amelynek az SLC1A5 (más néven ASCT2) jelentős hatást mutat.

Ennek alapján Ze' ev A Ronai professzor a Sanford Burnham Perbys Orvosi Felfedező Intézet Rákközpontjából vezetett egy csoportot képalapú szűrés elvégzésére, hogy azonosítsák azokat a kis molekulákat, amelyek megakadályozhatják az SLC1A5 lokalizálódását a plazmamembránban anélkül, hogy befolyásolnák a cella alakja. 7000 kis molekula közül kilencet választottak ki megfelelő elemként, amelyek közül (IMD-0354) további részletes funkcionális értékelésre volt jogosult. A kutatási eredményeket online közzétették a GG-ben; Molecular Cancer Therapeutics GG;&címmel "Az IMD-0354 azonosítása és jellemzése glutamin hordozó fehérje gátlóként a melanoma GG-ben".

A kutatók azt találták, hogy az IMD-0354 hatékony glutamin felszívódásgátló, amely tartósan alacsony intracelluláris glutaminszintet képes elérni. A glutamin felvételének gátlásával egyidejűleg az IMD-0354 gyengítette az mTOR jelátvitelt, gátolta a melanoma sejtek 2D és 3D növekedését, valamint sejtciklus leállást, autofágiát és apoptózist indukált. A nem transzformált sejtekkel összehasonlítva az IMD-0354 szignifikáns hatását különböző daganatból származó sejtvonalakban figyelték meg.

További RNAseq elemzés megerősítette, hogy a kibontakozott fehérje választ, a sejtciklust és a DNS károsodás útvonalait befolyásolta az IMD-0354. Az IMD-0354 és a GLS1 vagy az LDHA inhibitor kombinációja fokozhatja a melanoma sejtek pusztulását. In vivo az IMD-0354 gátolta a melanoma növekedését egy xenograft modellben.

Röviden, a kutatócsoport azonosított egy IMD-0354 nevű kis molekulájú gyógyszerjelöltet, amely gátolja a rákos sejtek glutaminfelvételét azáltal, hogy az SLC1A5 glutamin transzportert célozza meg, blokkolva a rákos sejtek fontos energiaforrásait. A rákos sejtek növekedésének lassítása érdekében. Ezért az IMD-0354-et várhatóan számos különböző típusú rák kezelésére használják.