Nature Sub-Journal: PI3K-gátlók hamarosan bevezet egy nagy járvány

Foszfatidylinositol 3-kináz (PI3K) széles körben hiperaktivált a rák és az immunbetegségek, ami arra készteti az embereket, hogy szenteljék magukat a fejlesztés a terápiás PI3K-gátlók. Bár vannak olyan problémák, mint a rossz gyógyszer-tolerancia és a gyógyszer-rezisztencia, néhány PI3K-gátlók már jóváhagyott forgalmazás, és több tucat altípus szelektív és egyéni pan-PI3K gátlók vannak a klinikai fejlesztési szakaszban. A várakozások szerint a jövőben több is lesz. Több PI3K-gátlót is bevetettek. Azt jósolják, hogy a mező PI3K-gátlók hamarosan bevezet egy nagy robbanás, és várhatóan, hogy kasszasiker gyógyszerek kerülnek piacra.

A Nature alnapló közzétette a PI3K-gátlók kutatásának áttekintését, összegyűjtötte a klinikai kutatás fontos eredményeit a PI3Kα és PI3Kδ inhibitorok további alkalmazásának előmozdítása érdekében, és összefoglalta az e területen levont tanulságokat és jövőbeli lehetőségeket. Amellett, hogy a célzás rákos sejtek, új bizonyítékok bizonyítják a potenciális PI3K-gátlók a rák immunterápia. Ez a cikk áttekinti a klinikai kutatás fontos megállapításait a PI3Kα és PI3Kδ inhibitorok további alkalmazásának előmozdítása érdekében, és összefoglalja az ezen a területen levont tanulságokat és jövőbeli lehetőségeket.

A foszfatidylinozitid 3-kinasid (PI3K) egy intracelluláris foszfatidylinositol kináz, amely foszfatidylinositol kináz aktivitást, valamint szerin/treonin (Ser/Thr) kináz aktivitást .

A PI3K három kategóriába sorolható, amelyek közül a legszélesebb körben tanulmányozott az I típusú PI3K. Ez a fajta PI3K egy heterodimer, amely egy p85 szabályozási alegységből és egy p110 katalitikus alegységből áll (a PIK3CA gén kódolja). A katalitikus alegységeknek négy típusa van: α, β, δ és γ. Ezek közül a α, a β és a δ megfelelnek a p85α, p85β vagy p55 szabályozási alegységeknek; és γ megfelelnek a p101 és p84/87 szabályozási alegységeknek. A szabályozó alegység rendelkezik az SH2 tartománysal, amely képes felismerni az RTK-k intracelluláris kináz tartományát, és aktiválni a p110 katalitikus alegységet.

In vitro és xenograft tumor modell vizsgálatok, azt találták, hogy a PI3K-gátlók anti-proliferatív hatása a rákos sejtek, nem pedig citotoxicitás; azonban nem zárható ki, hogy a PI3K-gátlók hatással lehetnek a tumorsejtekre és a tumor stromára, az angiogenezisre és az immunrendszerre. A kombinált hatás a rákos sejtek halálát okozza.

Az új bizonyítékok azt mutatják, hogy a PI3K- gátlók nem igényelnek folyamatos adagolást. Időszakos alkalmazás nem csak jobban tolerálható, de hatékonyabb is lehet, mint egy rákellenes módszer.

A PI3K-gátlók toleranciája még mindig problémát jelent. A mellékhatások közé tartozik a hiperglikémia, hasmenés, immunfüggő toxicitás és fertőzés. A PI3K-izomerek szelektivitásának javítása lesz a kulcs az ilyen inhibitorok további fejlődéséhez.

A PI3Kα- gátlók esetében a legfontosabb fejlesztés a kombinációs terápián alapuló, tolerálhatóbb gyógyszeradagok meghatározása lesz az emlőrák érzékenységének növelése érdekében.

A PI3Kδ biológiai funkciója a vártnál bonyolultabb. Az PI3Kδ in vivo gátlása, miközben megfigyeli az immunaktiváció és az immunszuppresszió jelenségét, amely kihívást jelent a gyulladás és autoimmun betegségek kezelésére szolgáló PI3Kδ hosszú távú gátlása szempontjából. Jelenleg nem teljesen világos, hogy ezeket a mellékhatásokat más PI3K altípusokat, például PI3Kγ gátló vegyületek okozzák-e.

Jelenleg PI3Kδ gátlókat elsősorban különböző daganatok kezelésére használják, beleértve a B-sejtes rosszindulatú daganatokat és a szilárd daganatokat. A B- sejtes malignus betegségekben a PI3Kδ funkcióját megerősítették, de toxicitása miatt PI3Kδ inhibitorok más új gyógyszerek és/ vagy kemoterápiás kudarcok kezelési lehetőségeként vannak elhelyezve.

A CLL- ben szenvedő betegeknél a vizsgálat izgalmas eredménye, hogy a mellékhatások okozta kezelés megszakítása nem volt negatív hatással a klinikai hatásra, és valójában javította az általános túlélést. Azt feltételezzük, hogy legalább néhány mellékhatás jelei indukáló gazda immunválasz, amely lehet használni, mint anti-tumor immunhatások.