Olcsó kábítószer enyhítheti a kezelés-rezisztencia leukémiában

Leukémia egy csoportja a vér rák, hogy az eredmények a felesleges mennyiségű fehérvérsejtek. Vannak mind a krónikus formái leukémia, hogy a haladás lassan sok éven át, és akut típusú leukémia, hogy gyorsan fejlődnek. AML érinti több mint 20.000 ember az Egyesült Államokban minden évben, és a halálozási arány magas, különösen az idősebb betegek.

Az Egyik leggyakoribb gyógyszer az AML kezelésére a citarabin (ara-C), egy citotoxikus gyógyszer, amely zavarja a DNS replikációt. Sok beteg azonban nem reagál a kezelésre, mert leukémiás sejtjeik magas SAMHD1 enzimet fejeznek ki, amely lebontja a citarabin, az ara- CTP aktív metabolitját. Ezeknél a betegeknél lényegesen rosszabb a túlélési arány, mint az alacsony SAMHD1 leukémiás szinttel rendelkező betegeknél. Ezért az AML kezelésének javítására irányuló egyik ígéretes stratégia az enzim citarabinra gyakorolt hatásának gátlása.

Ebben a tanulmányban, a kutatók tesztelték a hatását több mint 33,000 különböző anyagok SAMHD1 azon képességét, hogy lebontják ara-CTP a leukémia sejtek kezelt citarabin. A kísérlet három különböző anyag, az úgynevezett ribonukleotid reduktáz gátlók (RNRi) azonosításához vezetett, amelyek mindegyike csökkentette a SAMHD1 azon képességét, hogy deaktiválja az ara-CTP- t: hidroxiyurea, gemcitabin és triapint.

"E három anyag bármelyikének hozzáadása jelentősen javította a citarabin-kezelés hatását a magas SAMHD1-es sejtmintákban" – mondta Nikolas Herold, a svédországi Karolinska Intézet Nő- és Gyermekegészségügyi Osztályának kutatója. "Ez igaz volt a felnőttekés gyermekek AML mintáira is. Az AML-egerek, azt is láttuk, hogy a medián túlélés jelentősen meghosszabbodott, amikor a citarabin kombinálva egy RNR-gátló."

Hydroxyurea egy olcsó gyógyszer, amely kezelésére használják a vér betegségek, mint például a AML. Azonban, Ez nem rendszeresen használják együtt citarabin. Gemcitabin egy erős gyógyszer, amely kezelésére használják számos különböző típusú rák, de lehet mérgező, ha többször is. Triapin egy gyógyszer jelenleg klinikai vizsgálatok alatt áll a rák kezelésére. Állatkísérletekben a kombinációs terápiák nem mutattak ki a citarabin kezelésekben már megállapított mellékhatásokon túl semmilyen túlzott mellékhatást.

A kutatócsoport most azt tervezi, hogy előrelépni egy klinikai tanulmány, amely értékeli a hatását ötvözi a standard AML-kezelés hydroxyurea a közelmúltban diagnosztizált betegek. A vizsgálatot a svéd pénzmosáselleni csoporttal együttműködve végzik, és néhány héten belül megkezdik a betegek toborzását.

"Hydroxyurea egy jóváhagyott gyógyszer, amely már kezelésére használják AML, ezért úgy gondoljuk, hogy nagy potenciállal rendelkezik," mondja Nikolas Herold. "Ha a kutatási eredmények et meg lehet erősíteni a klinikai vizsgálatok, a kezelés az AML lehetne jelentősen javítani is a fejlődő országokban korlátozott erőforrásokkal, mivel hydroxyurea szabadalmi mentes, és nem kerül többe, mint ibuprofen."

A kutatók azt is meg tudták mutatni, hogy az RNR-gátlók hogyan befolyásolták a SAMHD1-szinteket gépileg. Ezek a gyógyszerek megváltoztatják a deoxinukleozid trifoszfátok (dNTP) intracelluláris összetételét, amelyek a molekulák építőkövei. Mivel a SAMHD1-nek dNTP-kre van szüksége az enzimatikus aktivitás aktiválásához, ez hatékonyan hatályon kívül teszi az ara-CTP lebontásának képességét.

Forrás: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm