Az eprenetapopt + azacitidin jobb, mint az azacitidin a TP53 mutáns myelodysplasticus szindróma (MDS) kezelésében!

Az Aprea Therapeutics egy biofarmáciai vállalat, amelynek székhelye az Egyesült Államokban, Bostonban található, és amelynek célja az innovatív rákterápiák kifejlesztése és forgalmazása, amelyek képesek újraaktiválni a tumor szuppresszor fehérjét p53. A közelmúltban a társaság bejelentette a 3. fázisú klinikai vizsgálat fő eredményeit, amely az eprenetapoptot (APR-246) azacitidinnel (AZA) és AZA monoterápiával kombinálva értékeli a TP53 mutáns myelodysplasticus szindróma (MDS) kezelésében. Hatékonyság és biztonság.

Az eprenetapopt (APR-246, más néven PRIMA-1MET) egy kis molekula, amelyről kimutatták, hogy helyreállítja a mutáns és inaktivált p53 fehérjét a vad típusú p53 konformációjához és működéséhez, újraaktiválja és indukálja a humán rákos sejteket. halál.

Az ezúttal meghirdetett eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálat nem érte el a teljes válaszarány (CR) elsődleges végpontját: az adatkorlátozáskor az AZA csoporthoz képest az eprenetapopt + AZA csoport CR-je magasabb volt, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A 154 kezelési szándékú (ITT) populáció között az eprenetapopt + AZA csoport CR-je 33,3% (95% CI: 23,1% -44,9%), az AZA csoport pedig 22,4% (95%) Cl: 13,6% -33,4%) (p=0,13).

Bár az adatok elzárása idején bizonyos másodlagos végpontok (objektív válaszarány [ORR] és a válasz időtartama [DOR]) elemzése előnyösnek tűnt az eprenetapopt + AZA csoport számára, statisztikailag nem volt szignifikáns különbség. A két csoport teljes túlélése (OS) A medián hasonló. Más betegek, akik a vizsgálatban nem érték el a CR-t, továbbra is kezelést kapnak, és az adatokat a statisztikai elemzési tervben meghatározott előre meghatározott időpontban elemzik a jövőben. Az eprenetapopt és az AZA kombinációja jól tolerálható volt, és a nemkívánatos eseményprofil hasonló volt a korábbi 2. fázisú klinikai vizsgálathoz. A beteg követési idejének növekedésével a vizsgálati adatok (beleértve a másodlagos végpontokat is) nyomon követési elemzését végzik. A vállalat ezeket az adatokat a jövőbeni tudományos konferenciákon tervezi közzétenni.

Dr. Eyal Attar, az Aprea orvosi főigazgatója elmondta: „Bár csalódottak vagyunk, hogy a legfelső eredmények nem értek el statisztikai szignifikanciát, mégis úgy gondoljuk, hogy az eprenetapopt klinikai előnyökkel járhat a TP53 mutáns rosszindulatú daganatos betegek számára. Amint az adatok folyamatosan érlelődnek, folytatjuk az adatok elemzését és azon betegek nyomon követését, akik még mindig kutatási kezelés alatt állnak. Más klinikai vizsgálataink továbbra is haladnak, és továbbra is elkötelezettek vagyunk a klinikai fejlesztési terv végrehajtása mellett."

APR-426 molekuláris szerkezet (kép forrása: selleck.cn)

Az MDS a hematopoietikus őssejtek rosszindulatú daganata. A csontvelő nem képes elegendő számú egészséges vérsejtet termelni. Az MDS-ben szenvedő betegek körülbelül 30-40% -a akut mieloid leukémiává (AML) fejlődik, és a p53 tumor szuppresszor fehérje mutációi vélhetően közvetlenül a betegség előrehaladásához és összességében rossz prognózishoz vezetnek.

Az azacitidinnel kombinált Eprenetapopt erős hatékonyságot mutatott a TP53 mutáns MDS és AML betegek kezelésében. A 2020. júniusában megtartott 25. Európai Hematológiai Társaság (EHA) konferencián közzétett 2. fázisú tanulmány adatai azt mutatták, hogy: MDS-betegeknél az általános válaszarány (ORR) 75%, a teljes válaszarány (CR) 57%; AML-es betegeknél az ORR 78% és a CR 33% volt. Az átlagos túlélés (OS) mediánja 12,1 hónap volt, a legalább 3 kezelési ciklusban részesülő betegek átlagos OS-értéke pedig 13,7 hónap volt.

A p53 tumor szuppresszor gén a leggyakoribb mutáns gén az emberi tumorokban, az emberi daganatok körülbelül 50% -át teszi ki. Ezek a mutációk általában rákellenes gyógyszerrezisztenciával és gyenge teljes túléléssel társulnak, és a rák kezelésében jelentős kielégítetlen orvosi igényt jelentenek.

Az eprenetapopt (APR-246, más néven PRIMA-1MET) egy kis molekula, amely helyreállíthatja a mutáns p53 aktivitását és apoptózist indukálhat. Az eprenetapopt egy prodrug, amely átalakítható a metilén-kinuklidinon (MQ) hatóanyaggá, amely Michael-receptor, amely cisztein révén kötődik a mutáns p53-hoz, és helyreállítja a vad típusú p53 konformációt és funkciót. Az eprenetapopt kimutatták, hogy újraaktiválja a mutáns és inaktivált p53 fehérjét, ezáltal előidézve az emberi rákos sejtek programozott halálát.

Az eprenetapoptot számos szilárd rákban és vérrákban figyelték meg preklinikai daganatellenes aktivitásban, ideértve a mielodiszplasztikus szindrómát (MDS), az akut myeloid leukémiát (AML) és a petefészekrákot. Ezenkívül az eprenetapoptnak erős szinergetikus hatása van a hagyományos rákellenes gyógyszerekkel (például kemoterápiával), valamint az újabb mechanizmuson alapuló rákellenes gyógyszerekkel és az immunonkológiai ellenőrző pont inhibitorokkal. A preklinikai vizsgálatok mellett befejeződött az 1/2-es fázisú klinikai projekt, amely megerősíti, hogy az eprenetapopt jó biztonságú, biológiai és igazolt klinikai választ mutat hematológiai rosszindulatú daganatokban és szilárd daganatokban, TP53 génmutációval. Az eprenetapopt és az AZA kombinációjával végzett kulcsfontosságú, 3. fázisú klinikai vizsgálat a TP53 mutáns MDS első vonalbeli kezelésére befejeződött, a hematológiai rosszindulatú daganatok és a szilárd daganatok kezelésére irányuló egyéb klinikai vizsgálatok folyamatban vannak.

Korábban az amerikai FDA megadta az eprenetapopt áttörő gyógyszerjelölést (BTD), a ritka betegségek gyógyszereinek megjelölését (ODD) és a gyorsított jelölést (FTD) az MDS kezelésére. Ezenkívül az FDA az eprenetapopt gyors nyomon követését (FTD) is megadta az AML kezelésére; az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) szintén kiadta az eprenetapopt a ritka betegségek gyógyszereinek megnevezését MDS, AML és petefészekrák kezelésére.

Az eprenetapopt mellett az Aprea rendelkezik egy gyógyszerrel, az APR-548-mal is, amely a kis molekulájú p53 reaktivátor új generációja, amely magas orális biohasznosulást mutat a TP53 mutáns rákos sejtvonalakban, és fokozott hatékonyságú az eprenetapopthoz képest. Hatékony és gátolt daganatnövekedés in vivo daganatot hordozó egereknek történő orális beadás után. Az APR-548 első fázisú klinikai vizsgálata várhatóan 2021 első negyedévében kezdődik.