Az új generációs PI3Kδ Inhibitor / Új CD20 monoklonális antitest kombináció (umbralisib + Ublituximab) III.

A TG Therapeutics egy biogyógyszerészeti vállalat, amely a B-sejtáltal közvetített betegségekben szenvedő betegek innovatív terápiáinak fejlesztésével foglalkozik. A közelmúltban a vállalat bejelentette a globális Fázis III UNITY-CLL teszt pozitív csúcseredményeit. A vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akik korábban nem részesültek kezelésben (elsődleges kezelés) és relapszusos / refrakter (kezelt) krónikus limfocitás leukémiában (CLL), és értékelték az umbralisib és ublituximab (U2) kombinált kezelési rendjének hatásosságát és biztonságosságát, és az obinutuzumab + chloramil oldattal összehasonlítva.

A vizsgálatot az FDA-val kötött különleges programértékelési (SPA) megállapodás alapján végezték. Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálat elérte az elsődleges végpontot az előre meghatározott időközi elemzésben: A független felülvizsgálati bizottság (IRC) értékelése szerint az obinutuzumab + klórambucil kezelési csoporttal összehasonlítva az U2 kezelési csoportban nem volt a túlélés progressziója (PFS) Statisztikailag szignifikáns javulás (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Kiváló hatékonysága miatt a vizsgálat a Független Adatbiztonsági Ellenőrző Testület (DSMB) ajánlása alapján korán véget ér. A vizsgálat adatai szerint a TG azt tervezi, hogy 2020 végéig u2-es kezelési rendet nyújt be azon CLL-betegek relapszusos / refrakter (kezelt) CLL-s betegei számára, akik korábban nem részesültek kezelésben (kezdeti kezelés) és relapszusos / refrakter (kezelt) CLL-betegek relapszusos / refrakter (kezelt) CLL- ben szenvedő betegek számára.

Az umbralisib egy orális, naponta egyszer új generációs PI3Kδ inhibitor, amely egyedülállómódon gátolja a CK1-ε- t, amely lehetővé teszi, hogy leküzdje az első generációs PI3Kδ inhibitorral kapcsolatos tolerancia problémákat. ublituximab egy új glikomérnök anti-CD20 monoklonális antitest, hogy a célok egyedülálló epitópját CD20 antigén érett B limfociták.

Ha jóváhagyják, az U2 új, nem kemoterápiás kezelést biztosít azon CLL- ben szenvedő betegek számára, akik korábban nem részesültek kezelésben (kezdeti kezelés) és cll- ben szenvedő betegek számára, akik nem jártak sikerrel vagy visszaestek a korábbi kezelésekre.

Krónikus limfocitás leukémia (CLL) a leggyakoribb típusa a felnőtt leukémia. A becslések szerint 2020-ban, több mint 20.000 új esetek CLL fogják diagnosztizálni az Egyesült Államokban. Bár a CLL tünetei a kezdeti kezelés után egy ideig eltűnhetnek, a betegség gyógyíthatatlannak tekinthető, és sok embernek további kezelésre lesz szüksége a rosszindulatú sejtek megismétlődése miatt.

John Gribben, MD, professor of Medical Oncology, Barts Cancer Institute, London, UK, azt mondta: "Nagyon örülünk, hogy ez a fontos vizsgálat az első vonalban, és relapszus / tűzálló CLL betegek kombinációja umbralisib és ublituximab pozitív eredményeket ért el. A mai eredmények az első sikeres fázis III klinikai vizsgálatot jelzik, amely a CLL betegpopulációban a PI3Kδ terápiás kezelésen alapult, beleértve azokat a betegeket is, akik korábban nem részesültek kezelésben. Jelenleg, CLL még mindig nincs gyógymód, és még mindig sürgősen szükség van az új kezelési lehetőségek, különösen azok, amelyek különböző mechanizmusok és biztonságos kezelési lehetőségek. "

ublituximab egy új típusú glikomérnök anti-CD20 monoklonális antitest, amely a CD20 antigén egyedülálló epitópját célozza meg az érett B limfocitákon. Ez az epitóp eltér a sok CD20 monoklonális antitestek jelenleg a piacon, beleértve ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101).

Jelenleg, ublituximab fázis III klinikai fejlesztés kezelésére sclerosis multiplex (SM) és a krónikus limfocitás leukémia (CLL).

Az umbralisib a foszfoinozitid-3-kináz δ (PI3Kδ) és a kazein-kináz 1ε (CK-1ε) kettős hatású inhibitora, amely lehetővé teszi az első generációs PI3Kδ-gátlókkal kapcsolatos toleranciaproblémák leküzdését. Foszfatidilinozitol-3 kináz (PI3K) egy osztály az enzimek részt vesz a különböző sejtes funkciók, mint a sejtproliferáció és a túlélés, sejtdifferenciálódás, intracelluláris közlekedés, és a mentelmi jog. A PI3K négy altípussal rendelkezik (α, β, δ és γ), amelyek közül a δ altípus erősen expresszálódik a hematopoetikus eredetű sejtekben, amelyek gyakran B-sejthez kapcsolódó limfómához kapcsolódnak.

Az umbrasib nanomoláris potencia a PI3K δ altípusával szemben, és magas szelektivitású az α, β és γ altípusokkal szemben. Umbralisib is egyedülállóan gátolja a kazein-kináz 1-ε (CK1-ε), amely közvetlen rákellenes hatása, és azt is modulálja a T-sejt aktivitáskapcsolódó immunmediált mellékhatások korábban megfigyelt PI3K gátlók.

A jelenleg jóváhagyott PI3Kδ-gátlók autoimmun anamitású toxicitással, például hepatotoxicitással, tüdőtoxicitással és vastagbélgyulladással társulnak. Összehasonlítva a jóváhagyott PI3K gátlókkal, az umbralisib specifikus különbségei, a CK1-ε-re gyakorolt egyedi gátló hatása, valamint egyedi és szabadalmaztatott kémiai szerkezete differenciált jellemzőkkel rendelkezhet a PI3K inhibitor osztályban.

Ez év januárjában, TG kezdett benyújtani egy új gyógyszer iránti kérelem (NDA) az amerikai FDA, kérve gyorsított jóváhagyását umbralisib betegek korábban kezelt marginális zóna limfóma (MZL) és a follikuláris limfóma (FL).

Korábban, az FDA nyújtott négy ritka betegségek gyógyszer képesítések (ODD) az umbralisib, beleértve az FL és mindhárom MZLs (nyirokcsomók, extranyirokcsomók, és a lép MZL). Ezen túlmenően, az FDA nyújtott umbralisib áttörést gyógyszer minősítés (BTD) kezelésére felnőtt betegek relapszusos vagy tűzálló MZL, aki korábban kapott legalább egy anti-CD20 terápia.