Az Amgen új szívmiozin aktivátora, az omecamtiv mecarbil elérte a fázis 3 klinikai vizsgálatok fő összetett hatásossági végpontját!

Amgen és partnerei Cytokinetics és Servier nemrég bejelentette a fő eredményeit a legfontosabb fázis 3 klinikai vizsgálat GALACTIC-HF omecamtiv mecarbil a krónikus szívelégtelenség kezelésére az American Heart Association (AHA) 2020 tudományos ülésén. Kapcsolódó eredmények is megjelent a "New England Journal of Medicine" (NEJM).

Az Omecamtiv mecarbil egy új típusú szelektív szív miozin aktivátor, amelyet arra terveztek, hogy közvetlenül a szív összehúzódási mechanizmusát célozza meg. Jelenleg az omecamtiv mecarbil-t a krónikus szívelégtelenség (HFrEF) kezelésére fejlesztik, csökkent ejekciós frakcióval. Ez év májusában az amerikai FDA fast track kvalifikációt (FTD) adott az omecamtiv mecarbil kezelésére HFrEF.

A GALACTIC-HF az egyik legnagyobb fázis III globális kardiovaszkuláris eredménytanulmány, amelyet a szívelégtelenség kezelése területén eddig végeztek. 8256 HFrEF- ben szenvedő beteget vontak be standard kezelésben részesülő betegek35 országban. Ezek a betegek voltak A New York Heart Association (NYHA) Grade II-IV, bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤35%, emelkedett natriuretikus peptid, és a kórházi szívelégtelenség miatt a beiratkozás idején a vizsgálatban, vagy kórházi vagy felvételi szívelégtelenség miatt egy éven belül szűrés sürgősségi szobában. A vizsgálat célja annak értékelése volt, hogy az omecamtiv mecarbil standard ellátáshoz való hozzáadása csökkentheti-e a szívelégtelenség (szívelégtelenség miatti kórházi kezelés és más szívelégtelenség miatti sürgősségi kezelés) és a szív- és érrendszeri (CV) halál kockázatát HFrEF- ben szenvedő betegeknél.

Az eredmények azt mutatták, hogy az omecamtiv mecarbil elérte a fő összetett hatásossági végpontot: a standard ellátásban részesülő betegeknél a standard ellátásban részesülő betegeknél az omecamtiv mecarbil csökkentette a kardiovaszkuláris (CV) halál vagy szívelégtelenség (szívelégtelenség) előfordulását a placebóhoz képest. A szívelégtelenség miatti kórházi kezelés vagy más sürgősségi kezelés elsődleges összetett végpontjának kockázata statisztikailag szignifikánsan csökkent (HR= 0,92; 95% CI: 0,86, 0,99; p= 0,025). Az omecamtiv mecarbil kezelési csoportban a betegek 37, 0% - ánál (n= 1523/4112) volt az első elsődleges végponti esemény, szemben a placebo- csoportban lévő 39, 1% - kal (n= 1607/4112). Ha ezt a hatást megfigyelik, nincs bizonyíték a megnövekedett miokardiális ischaemiás eseményekre, kamrai aritmiákra, szív- és érrendszeri vagy minden okú halálesetekre.

A kortárs szívelégtelenséggel végzett vizsgálatokba bevont legkiterjedtebb és legváltozatosabb betegek közül megfigyelték, hogy a szívelégtelenségvagy a szív- és érrendszeri halál összetett végpontkockázata statisztikailag szignifikánsan csökkent, míg a nemkívánatos események általános incidenciája az egyes kezelési csoportokban nyilvánvalóan nem volt kiegyensúlyozatlan. A GALACTIC-HF vizsgálatban betegek és járóbetegek vettek részt, és a közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség tüneteivel és alacsony ejekciós frakciójával, szisztolés vérnyomásával és vesefunkcióval rendelkező betegek aránya magasabb volt.

Nem figyeltek meg csökkenést a cv halál másodlagos végpontjáig. 808 beteg (19,6%) az omecamtiv mecarbil kezelési csoportban és 798 beteg (19,4%) a placebo csoportban szív- és érrendszeri betegségben halt meg (HR=1,01; 95%CI: 0,92-1,11; p=0,86). A többszörös kontrollvizsgálati eljárás és a randomizált beállítás szerint a KCCQ teljes tünetpontszámának változása a kiindulási vizsgálatról a 24. Az előre meghatározott statisztikai elemzés szerint más másodlagos végpontokat nem értek el.

A legtöbb előre meghatározott alcsoportban az omecamtiv mecarbil hatásossága konzisztens, és az alacsony bal oldali kamrai ejekciós frakcióban szenvedő betegeknél potenciálisan nagyobb terápiás hatást fejt ki (LVEF≤28%, n=>4000, HR =0,84; 95%CI: 0, 77, 0,92; kölcsönhatás p = 0, 003). A placebóhoz képest az omecamtiv mecarbil szintén jelentősen csökkentette az NT-proBNP koncentrációját 10%- kal (95% CI: 6-14%) héten.

A GALACTIC-HF vizsgálatban az omecamtiv mecarbil általános biztonságossága összhangban van a korábbi vizsgálatok adataival. A vizsgálati gyógyszer nemkívánatos eseményei és a kezelés abbahagyása kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között. Általánosságban elmondható, hogy a szívizom ischaemia, a kamrai ritmuszavar és a halál összesített incidenciája hasonló volt a kezelési csoportban és a placebo csoportban. Ezenkívül nem volt szignifikáns különbség a szisztolés vérnyomásváltozásokban az omecamtiv mecarbil csoport és a placebo csoport között a vizsgálat megkezdésekor és 24 vagy 48 héten belül. Ebben a két időpontban a placebo- csoporthoz képest az omecamtiv mecarbil csoportban a betegek nél a pulzusszám enyhe, de szignifikáns volt. A placebo- csoporthoz képest az omecamtiv mecarbil csoportban a kardiális troponin I medián koncentrációja a kiindulási értékhez képest 4 ng/L-lel nőtt (95% CI: 3- 5; a kimutatási határérték 6 ng/L volt).

John Teerlink, elnöke a végrehajtó bizottság a GALACTIC-HF klinikai vizsgálat, egyetemi tanár az orvostudomány a University of California, San Francisco, és igazgatója szívelégtelenség a San Francisco Veterans Affairs Medical Center, azt mondta: "Mivel a globális népesség továbbra is az életkor, szívelégtelenség még mindig egyre súlyosabb klinikai probléma. Pénzügyi teher. A GALACTIC-HF vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy szelektív szívmiozin aktivátorként az omecamtiv mecarbil érdemben javíthatja a betegek prognózisát. Az eredmények azt is mutatják, hogy a szív erejét egy nagy előre kijelölt alcsoport súlyosan csökkent kontraktusi funkció Nem betegek részesülhetnek többet ez az új vizsgálati gyógyszer, és ez a megfigyelés összhangban van a gyógyszer fő farmakológiai hatása a növekvő szívfunkció."

Dr. Fady I. Malik, ügyvezető alelnöke kutatási és fejlesztési cytokinetics, azt mondta: "GALACTIC-HF egy mérföldkőnek számító klinikai vizsgálat. Nagyon örülünk, hogy a mai szívelégtelenség-vizsgálatokban a legkiterjedtebb fekvő- és járóbeteg-betegeket is bevonta. Omecamtiv mecarbil Az elsődleges hatásossági végpont összességében pozitív hatást mutat, és különösen előnyös a csökkent ejekciós frakcióban szenvedő betegek számára, anélkül, hogy kiegyensúlyozatlanná lenne a nemkívánatos események összesített incidenciája. Bízunk benne, hogy továbbra is megvitassák a következő lépéseket a projekt Amgen. Határozza meg a jövőbeli fejlődés irányát."

omecamtiv mecarbil molekuláris szerkezet

A szívelégtelenség egy súlyos betegség, amely világszerte több mint 26 millió embert érint, és körülbelül a fele csökkentette a bal kamrai funkciót. A betegség a kórházi kezelés és a visszafogadás fő oka a 65 éves és idősebb emberek számára. A standard kezelések széles körű alkalmazása és az ellátás fejlődése ellenére a szívelégtelenségben szenvedő betegek prognózisa továbbra is gyenge. A becslések szerint körülbelül egyötöde az emberek több mint 40 éves korig vannak kitéve a szívelégtelenség, és mintegy fele a betegek diagnosztizált szívelégtelenség fog halni belül 5 éven belül a kezdeti kórházi.

Omecamtiv mecarbil egy új, szelektív, szív miozin aktivátor, amely kötődik a katalitikus domain myosin. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a miokardiális miozin aktivátor növelheti a miokardiális kontrakciót anélkül, hogy befolyásolná a miokardiális sejtek intracelluláris kalcium koncentrációját vagy a szívizom oxigénfogyasztását. A szívmiozin a kardiomiociták ban lévő citoszkeletális motoros fehérje, amely közvetlenül felelős a kémiai energia mechanikai erővé történő átalakításáért, ami szívizom-összehúzódást okoz.

Jelenleg az omecamtiv mecarbil az Amgen és a Citokinetics együttműködése mellett, a Servier finanszírozásával és stratégiai támogatásával, csökkentett ejekciós frakcióval (HFrEF) rendelkező szívelégtelenség kezelésére fejleszt. A csapat egy átfogó fázis III klinikai fejlesztési projektet hajt végre, amely két fázis III vizsgálatot foglal magában: (1) GALACTIC-HF vizsgálat, amely értékeli az omecamtiv mecarbil és a placebo hatását a betegek szív- és érrendszeri kimenetelére; (2) METEORIC -HF vizsgálat az omecamtiv mecarbil és a placebo hatásának a betegek lehívási képességére gyakorolt hatásának értékelésére (cardiopulmonalis edzésvizsgálattal értékelve).