Az Amgen Sotorasib erős hatékonysággal kezeli a KRAS G12C mutáns tüdőrákot (NSCLC)

Amgen nemrég bejelentette az eredményeket a CodeBreaK 100 klinikai vizsgálati fázis 2 nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kohorsz a 21. Összesen 126 kras G12C mutációval rendelkező előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be ebbe a kohorszba. A vizsgálat előtt a betegek 81% - a haladt előre a platina alapú kemoterápia és a PD-1/L1 immunterápia után, és a többi beteg az egyik terápiát követően haladt előre. Ebben a vizsgálatban, betegek vett sotorasib szóban, 960 mg naponta egyszer.

A Sotorasib egy KRASG12C inhibitor, amely jelenleg felülvizsgálat alatt áll az Egyesült Államokban és Európában a korábban kezelt felnőtt betegek KRAS G12C mutációval, lokálisan előrehaladott vagy áttétes NSCLC-vel való kezelésére. Az ezen a találkozón bejelentett eredmények a KRASG12C-gátlók első befejezett kulcsfontosságú fázis 2 vizsgálatából származnak az NSCLC kezelésében, több mint egyéves medián követési idővel (az adatok levágási dátuma 2020. december 1., medián követési idő 12,2 hónap).

Az adatok azt mutatják, hogy előrehaladott NSCLC kras G12C mutációban szenvedő betegeknél, akik korábban kemoterápiát és/vagy PD-1/PD-L1 immunterápiát kaptak előrehaladott NSCLC kezelésére, a sotorasib tartós daganatellenes aktivitást és pozitív előnyöket mutat. Kockázati jellemzők: megerősített cél A válaszarány (ORR) 37,1%, a betegség-ellenőrzési arány (DCR) 80,6%, a válasz medián időtartama (DOR) pedig 10 hónap volt.

Érdemes megemlíteni, hogy a sotorasib az első KRASG12C gátló, amely progressziómentes túlélést mutat (medián PFS: 6,8 hónap) egy fázis 2 vizsgálatban, amely hasonló a KRAS G12C mutációhoz előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akik korábban kezelésben részesültek A korai fázis eredményei következetesek voltak.

A sotorasib kezelés után a betegek több mint 80% - a érte el a betegség elleni védekezést, beleértve 3 teljes remissziós esetet és 43 részleges remissziós esetet. A medián legjobb tumor csökkentési arány minden remissziós betegek (n = 46) volt 60%. A kezelés megkezdése és az objektív remisszió elérése közötti medián idő 1,4 hónap volt.

A feltáró elemzés során a sotorasibra adott tumorválasz ösztönzését figyelték meg egy sor biomarker alcsoportban, beleértve a PD-L1 expresszió negatív vagy alacsony szintjét és az STK11 mutációban szenvedő betegeket. Ez a társmutáció az ellenőrzőpont-gátlókat és kemoterápiát kapó NSCLC betegek rossz prognózisával jár.

A Sotorasib jó haszonkockázati profillal rendelkezik, és a kezeléssel összefüggő legtöbb nemkívánatos esemény (TRAE) enyhe vagy közepesen súlyos (1. vagy 2. fokozatú), és nincs kezeléssel összefüggő haláleset. Huszonöt beteg (19,8%) fejlett fokozatú 3 TRAE, és csak 1 beteg (0,8%) 4- es fokozatú TRAE-t fejlesztettek ki. A leggyakrabban jelentett TRAE (bármely fokozat) volt hasmenés (31,0%), hányinger (19,0%), emelkedett alanin aminotranszferáz (15,1%), és emelkedett aszpartát aminotranszferáz (15,1%). A TRAE csak a betegek 7,1%- ának okozott a kezelés abbahagyását.

Dr. David M. Reese, ügyvezető alelnöke Amgen K + F, azt mondta: "A betegek előrehaladott NSCLC, akik nem első vonalban kezelés szembesülnek rendkívül rossz eredményeket korlátozott kezelési lehetőségek. Amgen azon dolgozik, hogy megváltoztassa ezt a helyzetet. KRA a cél. 40 év után a kutatás a tudósok és kutatók a világon, nagyon örülünk, hogy sotorasib sikeresen bizonyította a gyors, mélyreható és tartós választ ebben a rekordot fázis 2 regisztrációs tanulmány. Büszkék vagyunk arra, hogy a sotorasib képes arra, hogy az első célzott terápia legyen, amelyet ezek a betegek számára hagytak jóvá."

A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) a tüdőrák leggyakoribb típusa, amely az összes tüdőrákos eset 80-85%-át, a legtöbb beteg (66%) előrehaladott vagy áttétes betegségben szenvednek a kezdeti diagnózis időpontjában. A KRAS G12C az NSCLC egyik leggyakoribb járművezetői mutációja. Az NSCLC betegek körülbelül 13% -ának VAN KRAS G12C mutációja. A KRAS G12C mutáns NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek az első vonalban, a második vonalú kezelési lehetőségek nagyon korlátozottak, és nagyon magas kielégítetlen orvosi szükségletek vannak. A második vonalú KRAS G12C mutáns NSCLC betegek esetében a jelenlegi terápia nem hatékony, 9-18% remissziós rátával, és a progressziómentes túlélés mediánja (PFS) csak körülbelül 4 hónap. Jelenleg nincs jóváhagyott KRAS G12C célzott terápia.

A Sotorasib az első KRAS G12C gátló, amely belép a klinikai fejlődésbe. Most, a gyógyszer megvan a lehetősége, hogy az első célzott terápia jóváhagyott kezelésére előrehaladott NSCLC betegek KRAS G12C mutációk.

Az NSCLC betegkohorsz CodeBreaK 100 vizsgálatának eredményei alapján az Amgen 2020 decemberében benyújtotta a sotorasib forgalomba hozatali kérelmét az amerikai FDA-hoz és az EU EMA-hoz a korábban kezelt KRAS G12C mutációk, helyileg előrehaladott vagy áttétes NSCLC felnőtt betegek kezelésére. Azóta a vállalat egymást követően tőzsdei jelentkezéseket nyújtott be Ausztráliában, Brazíliában, Kanadában és az Egyesült Királyságban. Jelenleg a vállalat együttműködik a globális szabályozó ügynökségekkel, hogy a lehető leghamarabb szotorasibot hozzon a betegeknek. 2020 decemberében az amerikai FDA is megadta a sotorasib áttörést jelentő gyógyszermegjelölést (BTD).

Jelenleg, Amgen végez globális fázis 3 randomizált, pozitív kontrollált vizsgálat (CodeBreaK 200), összehasonlítva sotorasib docetaxel kemoterápia betegek KRAS G12C mutáns NSCLC.

Sotorasib (AMG510) kémiai szerkezet (kép forrása: selleck.cn)

A KRAS az egyik első felfedezett onkogén. Mutációi az emberi daganatok körülbelül egynegyedében jelen vannak. Ez az egyik legtisztábosabb cél az onkológiai gyógyszerfejlesztés területén. Sajnos, annak ellenére, hogy az ígéretes kilátások, KRAS már szinte képtelen meghódítani sokáig. Ez azért van, mert a fehérje egy funkció nélküli, szinte gömb alakú szerkezet, nyilvánvaló kötőhelyek nélkül, és nehéz szintetizálni egy célzott kötési helyet. És gátolja az aktív vegyületet. Jelenleg a KRAS az onkológiai gyógyszerkutatás és -fejlesztés területén a "nem gyógyszeres" cél szinonimája lett.

Sotorasib (AMG 510) az egyik első kis molekula gátlók, hogy sikeresen célzott KRAS és belépett a humán klinikai fejlődés. Megcélozza a KRAS fehérjét, ami hordozza a G12C mutációt. A Sotorasib kifejezetten és visszafordíthatatlanul gátolja proproliferációs aktivitását azáltal, hogy a G12C mutáns KRAS fehérjét nem aktivált GDP-kötő állapotba zárja.

A sotorasib fejlesztésével az Amgen az elmúlt 40 év egyik legsúlyosabb kihívását vette fel a rákkutatásban. Sotorasib az első KRASG12C gátló, hogy belépjen a klinikára. Jelenleg, CodeBreaK, a legkiterjedtebb klinikai projekt, vizsgálják 10 gyógyszerkombinációk öt kontinensen a világon. Alig több mint 2 év alatt a CodeBreaK projekt az eddigi legmélyebb és legnagyobb klinikai adatkészletet is létrehozta, és több mint 700 beteget vizsgált 13 tumortípussal.