A Bardoxolone, egy új orális Nrf2 aktivátor felülvizsgálat alatt áll az Egyesült Államokban!

A Reata Pharma egy klinikai stádiumú biofarmáciai vállalat, amely súlyos vagy életveszélyes betegségek kezelésére innovatív terápiák kifejlesztésével foglalkozik molekuláris utakon keresztül, amelyek a sejtek anyagcseréjét és a gyulladás szabályozását foglalják magukban. A közelmúltban a vállalat bejelentette, hogy az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) új gyógyszeres alkalmazást (NDA) fogadott el a bardoxolone-metil (bardoxolone) számára az Alport-szindróma okozta krónikus vesebetegségek (CKD) kezelésére. Az FDA az NDA-t a szokásos felülvizsgálati ütemterv szerint felülvizsgálja. A vényköteles gyógyszerhasználókról szóló törvény (PDUFA) céldátuma 2022. február 25. Az FDA arról is tájékoztatta Reata-t, hogy jelenleg tanácsadó bizottsági ülések összehívását tervezi az NDA megvitatására.

Az Alport-szindróma egy örökletes nephritis, egy genetikai betegség, amely főleg a veséket érinti, és az Egyesült Államokban körülbelül 30 000-60 000 embert érint. Ez életveszélyes betegség, és nincs jóváhagyott kezelés. Jóváhagyása esetén a bardoxolone lesz az Alport-szindróma első kezelési módja az amerikai piacon. Az EvaluatePharma által a gyógyszerpiaci kutatási ügynökség által az év elején kiadott előrejelzési jelentés szerint a bardoxolone korai értékesítése várhatóan nagyon kicsi lesz, de 2024-ben gyorsan eléri a nehézsúlyú (1 milliárd dollár) státuszt, becsült árbevétele 1,12 milliárd dollár, 2026. Ez tovább gyorsul 2,5 milliárd dollárra az évben.

Warren Huff, a Reata elnök-vezérigazgatója elmondta:" Nagyon örülünk, hogy az FDA elfogadta a bardoxolone NDA-t, és várakozással tekintünk az FDA-val való együttműködés folytatására a felülvizsgálati folyamat során. Az Alport-szindróma az egyik leggyorsabban növekvő CKD-típus, és a betegek és a családok számára is. Ez egy igazán pusztító betegség. Jóváhagyása esetén a bardoxolone az első gyógyszer lehet az Alport-szindróma kezelésében, és lassíthatja a vesebetegség progresszióját a betegeknél."

Az NDA a CARDINAL 3. fázisú klinikai vizsgálat hatékonysági és biztonsági adatain alapul. Ez egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat, amely 157 Alport-szindróma által okozott CKD-s betegt vett fel az Egyesült Államok, Európa, Japán és Ausztrália mintegy 50 vizsgálati helyén. A vizsgálat során a betegeket véletlenszerűen 1: 1 arányban osztották be, és naponta egyszer orális bardoxolont vagy placebót kaptak. A vizsgálat második évének elsődleges végpontja a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) változása volt a kiindulási értékhez képest 100 hetes kezelés után. A legfontosabb másodlagos végpont az eGFR változása a kiindulási értékhez képest a 104. héten (4 héttel az utolsó adag után a kezelés második évében).

Az eredmények azt mutatták, hogy a 100. és a 104. héten a bardoxolone-csoportban szenvedő betegek vesefunkciója statisztikailag szignifikánsan javult a placebo csoporthoz képest eGFR-méréssel. Ebben a vizsgálatban a bardoxolone jól tolerálható volt, és biztonsági profilja hasonló volt a korábbi vizsgálatokban megfigyelthez. A jelentett mellékhatások (AE) általában enyhe vagy közepesen súlyosak voltak. A placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva a bardoxolonnal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások az izomgörcsök és az emelkedett transzaminázszintek voltak.

A bardoxolon-metil molekuláris szerkezete (kép forrása: adooq.com)

Az Alport-szindróma egy ritka, örökletes CKD, amelyet a IV-es típusú kollagént kódoló gén mutációi okoznak. A IV-es típusú kollagén a vese glomerulusának bazális membránjának fő szerkezeti eleme. Az Alport-szindróma gyermekeket és felnőtteket érint. A beteg veséje fokozatosan elveszíti a vérből származó hulladék szűrési képességét. Ez végstádiumú vesebetegséghez (ESKD) vezethet, amely krónikus dialízis-kezelést vagy vesetranszplantációt igényel. A legsúlyosabb betegségtípusú betegek körében a dialízis aránya 25 évesen körülbelül 50%, 40 évesen körülbelül 90%, 60 évesen pedig körülbelül 100%. Az Alport-szindróma Alapítvány (Alport-szindróma) szerint Alapítvány), az Alport-szindróma körülbelül 30 000-60 000 embert érint az Egyesült Államokban. Jelenleg nincs jóváhagyott gyógyszer az Alport-szindróma által okozott CKD kezelésére.

A Bardoxolone egy naponta egyszer végzett orális Nrf2 aktivátor. Az Nrf2 egy transzkripciós faktor, amely több olyan molekuláris utat indukálhat, amelyek helyreállítják a mitokondriális funkciót, csökkentik az oxidatív stresszt és gátolják a gyulladásgátló jeleket, és elősegítik a gyulladás regresszióját. Az Egyesült Államokban a bardoxolone ritka betegségek gyógyszere megnevezést (ODD) kapott az Alport-szindróma és az autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) kezelésére; az Európai Unióban a bardoxolone az ODD-t is megkapta Alport-szindróma kezelésére.

A CARDINAL 3. fázisú vizsgálat mellett a bardoxolone jelenleg a FALCON 3. fázisú vizsgálatban az ADPKD-betegek és a MERLIN 2. fázisú vizsgálatban a gyors előrehaladás kockázatának kitett CKD-betegek kezelését értékeli. Ezenkívül Kyowa Kirin bardoxolone engedélyt kapott a Reata-tól, és jelenleg az AYAME Phase 3 vizsgálatban értékeli a diabéteszes nephropathia (DKD) kezelését. Eddig a bardoxolon 2. fázisú vizsgálata ADPKD, IgA nephropathia, fokális szegmentális glomerulosclerosis és 1-es típusú cukorbetegség által okozott CKD-betegek kezelésében pozitív eredményeket hozott.