Rákkutatás: A magas zsírtartalmú étrend normál májsejtek daganatait okozhatja

A hepatocelluláris carcinoma (HCC) a krónikus májrák leggyakoribb típusa a felnőtteknél, és a leggyakoribb halálok májcirrhosisban szenvedő betegeknél. Krónikus májgyulladás környezetében fordul elő, és szoros összefüggésben van krónikus vírusos hepatitis fertőzéssel (hepatitis B vagy C), alkohollal vagy toxinokkal (például aflatoxinnal). Bizonyos betegségek, például a hemochromatosis és az α1-antitripszin-hiány szintén jelentősen növelhetik a hepatocelluláris carcinoma kialakulásának kockázatát. Az elhízás, a cukorbetegség és a kapcsolódó alkoholmentes steatohepatitis (NASH) a hepatocelluláris karcinóma (HCC) növekvő rizikófaktora.

Ennek alapján Sarah-Maria Fendt professzor a VIB-KU Leuven Rákbiológiai Központ Sejtmetabolizmus és Metabolikus Szabályozási Laboratóriumából vezette a csapatot arra, hogy jellemezze a máj magas zsírtartalmának okozta metabolikus választ a betegség kialakulása előtt. . Rövid időtartamú, magas zsírtartalmú étrend megkezdése után az egészséges egerek más körülmények között magasabb máj glükózfelvételt mutattak, mint a kontroll étrendben lévő egerek, és a glükóz hozzájárulása a szerin- és piruvát-karboxiláz aktivitásokhoz nőtt. A kapcsolódó kutatási eredményeket online publikálták a Cancer Research folyóiratban,&idézettel: A zsír indukálja a glükóz metabolizmusát a nem transzformált májsejtekben és elősegíti a máj tumorigenesisét.

A kutatók keresztezték az Irela elhízott egereket Lysm-Cre egerekkel, hogy létrehozzák az IRE1α nem funkcionális mieloid vonallal rendelkező egereket. A kétnapos IRE1α-KO egereknek és a vad típusú (WT) egereknek szubkután injekciót adtak streptozotocinnal (STZ), és a hím egereket kezdetben magas zsírtartalmú, szacharóz- és koleszterin-diétával (Western Diet, WD) táplálták. . 4 hét és 21 hét között. A kontroll myeloid IRE1α-KO és a vad típusú egerek PBS injekciókat kaptak, és megfelelő kontroll étrendet kaptak. Ezeket az egereket elhízás, cukorbetegség, NASH és HCC szempontjából értékelték. A máj makrofág populációt FACS-szeparált makrofág szubpopulációkkal értékeltük áramlási citometriával és RNS szekvenálással. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az STZ és a WD injekciója csökkent glükóz toleranciához, előrehaladott NASH fibrózissal és HCC képződéshez vezetett. A WT egerekkel összehasonlítva, a máj steatosisának és gyulladásának hasonló mértéke ellenére a myeloid IRE1α-KOSTZ egerek alacsonyabb éhomi vércukorszintet mutattak a WD etetés kezdetén, javították a glükóz toleranciát és gyengültek 17 hét WD etetés után. A HCC kialakulása. A WT máj Kupffer-sejtjeinek, makrofágjainak és monocitáinak transzkripptikai elemzése feltárta ezen sejtek altípusainak fenotípusos változásait a NASH-HCC kifejlődése során. A myeloid IRE1α hiányos egerekből izolált máj Kupffer-sejtek és makrofágok lefelé szabályozott utakat mutattak be az immunrendszer aktiválásában és az anyagcsere útvonalakban (csak Kupffer sejtekben), míg a sejtosztódásban és az anyagcserében részt vevő utakat monocitákban szabályozzák. Ezeket a transzkripciós különbségeket a NASH-HCC kifejlesztése során csillapítják.

Megállapították, hogy az STZ és a WD injekciója csökkent glükóz toleranciához, előrehaladott NASH fibrózissal és HCC képződéshez vezetett. A WT egerekkel összehasonlítva, a máj steatosisának és gyulladásának hasonló mértéke ellenére a myeloid IRE1α-KOSTZ egerek alacsonyabb éhomi vércukorszintet mutattak a WD etetés kezdetén, javították a glükóz toleranciát és gyengültek 17 hét WD etetés után. A HCC kialakulása. A WT máj Kupffer-sejtjeinek, makrofágjainak és monocitáinak transzkripptikai elemzése feltárta ezen sejtek altípusainak fenotípusos változásait a NASH-HCC kifejlődése során. Az izolált máj Kupffer-sejtek és a myeloid IRE1α delécióval rendelkező egerekből származó makrofágok azt mutatták, hogy az immunrendszer aktiválásával és az anyagcsere útvonalakkal kapcsolatos folyamatok lefelé szabályozottak (csak a Kupffer sejtekben), míg a sejtosztódáshoz és az anyagcseréhez kapcsolódó utak monocitákban vannak szabályozva.

További kutatások azt mutatták, hogy a májrákkeltõ anyagoknak kitett egerek kontroll étrendjéhez képest a magas zsírtartalmú étrend fokozhatja a HCC képzõdését. Az étrendi háttértől függetlenül az összes egér daganat glükóz metabolizmusának változásai hasonlóak voltak a nem transzformált zsírnak kitett egerek májában. A magas zsírtartalmú étrenddaganatokban és a nem daganatos, magas zsírtartalmú étrendben lévő májszövetekben azonban fokozódnak a specifikus lipidtípusok. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a zsír a transzformálatlan májsejtekben glükóz által közvetített metabolikus változásokat indukálhat, hasonlóan a HCC-ben találhatókhoz. A palmitát-expozíció serkenti a reaktív oxigéntermeléseket, majd a glükózfelvételt és a laktát-szekréciót a májsejtekben és a májrákos sejtekben.

A kutatók azt is megállapították, hogy a HF / HS étrendet figyelembe véve a májrák előfordulása erősen felgyorsult, mert az L.G6pc - / - egerek 85% -ában 9 hónap után több májdaganat alakult ki, amelyek 70% -át HCA és 30 % -át HCC-nek sorolták. A daganatok kialakulása összefügg a májrák erősen expresszált malignus markereivel, nevezetesen az alfa-fetoproteinnel, a Glypican 3-val és a β-cateninnel. Ezenkívül az L.G6pc - / - májban daganatszuppresszor-veszteség mutatkozott. Érdekes módon az L.G6pc - / - steatosis alacsony gyulladásos állapotként nyilvánul meg, ami nem annyira nyilvánvaló, mint a vad típusú májé. Ez összefügg az epithelialis-mezenhimális átmenet és a fibrózis hiányával, míg a HCA / HCC részleges epitheliális-mezenhimális átmenetet mutat TGF-β1 növekedés hiányában. HCA / HCC-ben a glikolízist a PK-M2 nyilvánvaló expressziója, a mitokondriális OXPHOS csökkenése és a piruvát mitokondriumokká való csökkenése jellemzi, megerősítve ezzel a&"Warburg-szerű GG"; fenotípus. Ezek az anyagcsere-változások az antioxidáns védekező képesség, az autofágia és a krónikus endoplazmatikus retikulum stressz csökkenéséhez vezetnek a májban és az L.G6pc tumorokban - / -. Érdekes módon az autofágia újra aktiválódik HCA / HCC-ben.