Sejtkutatás: Kifejlesztett egy új generációs nagy hatékonyságú, alacsony toxicitású tumor-korlátozott IL-15 prodrugs

Cell Research közzétett online kutatási papír Tumor-feltételes IL-15 pro-citokin reaktiválja anti-tumor immunitás korlátozott toxicitás, amely kiegészítette Peng Hua, a kutató az Institute of Biophysics, Kínai Tudományos Akadémia, és Fu Yangxin, a professzor a University of Texas Southwestern Medical Center. A nagy hatékonyságú, alacsony toxicitású tumor-korlátozott IL-15 prodrugok új generációjának kutatása és fejlesztése.

Jelenleg a legtöbb tumor immunterápia az immunszuppresszív jelek blokkolására vagy az immunstimuláló jelek aktiválására összpontosít. Azonban a súlyos kezeléssel kapcsolatos toxicitás és a nem tumor célzott eloszlása által okozott rossz tumorkontroll korlátozza az immunterápia klinikai alkalmazását. Il-2 egy pleiotróp citokin, amely bővíti a T-sejtek és NK sejtek. Il-2 is aktiválja immunszuppresszív T-sejtek (Szabályozó T-sejtek, Treg), indukálja effektor T sejthalál (Aktiválás indukálta sejthalál, AICD), serkentik az érrendszeri endothel sejtek, és súlyos mellékhatásokat, így nem alkalmazták klinikai. Az IL-2-vel összehasonlítva az IL-15 a következő előnyökkel rendelkezik a tumorkezelésben: az IL-15 elkerülheti az aktiválás által kiváltott sejthalált, és a hosszabb élettartamú memória T-sejtek termelését és állandósult proliferációját idézheti elő; Az IL-15 nem bővíti a Treg-sejtek növekedését; Az IL- 15 nem hat az ér endothel sejtekre, amelyek szisztémás mellékhatásokat okoznak. Ezért, IL-15 jelenleg egy potenciális tumor immunterápiás citokin. Az IL- 15 receptorok azonban széles körben kifejeződnek a perifériás szövetekben, és az IL- 15 injekció beadása toxikus mellékhatásokat okozhat, és korlátozhatja a daganatok terápiás hatását. Az IL-15 immunmoduláló aktivitása alapján a kutatók először terveztek egy rendkívül hatékony és alacsony toxikus tumorellenes prodrug-pro-IL-15-t. A kutatók az IL-15Rβ extracelluláris tartományát az IL-15 N-végállomásához kapcsolták egy fémmátrix proteáz-14 szubsztrát polipeptidjén keresztül (amely erősen kifejeződik a tumorszövetekben és alacsony a normál szövetekben) a reverzibilitás érdekében. Az IL-15 aktivitásának blokkolása. A Pro-IL-15 zárt állapotban van a periférián, hogy elkerülje a tevékenység felszabadulását és toxicitást okozzon; amikor a gyógyszer belép a tumorszövetbe, a tumorban lévő erősen kifejezett metalloproteináz-14 megemészti és felhasítja a csatlakozó peptid szegmenst, felszabadítja az IL-15 aktivitását, és aktiválja a tumorellenes immunitási reakciót.

A Pro-IL-15 csökkenti a szisztémás toxicitást azáltal, hogy blokkolja a perifériás NK sejtek és T sejtek aktiválását és tágulását, de megtartja a hatékony tumorellenes képességet. A Pro-IL-15 tumorellenes hatása a CD8+ T sejtektől és az IFN-γ effektor molekulától függ, amely eredendően jelen van a tumorban. A Pro-IL-15 kezelés jelentősen növeli az őssejtszerű TCF1+Tim-3-CD8+ T sejteket a tumorszövetekben, és segít leküzdeni az immun ellenőrzőpont blokád (ICB) toleranciáját. Ezen túlmenően, a "hideg" tumor modell kevesebb immunsejt infiltráció, mint a TUBO, pro-IL-15 kombinálva tirozin-kináz inhibitor (TKI) célzott terápia termel szinergikus anti-tumor terápiás hatás, jelezve, hogy pro-IL-15 Segít leküzdeni rezisztencia célzott terápia. Ez a kutatás megoldja a citokinek klinikai alkalmazása során tapasztalt nagy toxikus és mellékhatások problémáját, és fontos irányító jelentőséggel bír a kezelés toleranciáját blokkoló immunellenőrző pontok leküzdésében és a célzott gyógyszerek hatékonyságának javításában.