eprenetapopt+venetoclax+Azacitidin a TP53 mutáns akut mieloid leukémia (AML) kezelésében: teljes remissziós arány 37%!

Az Aprea Therapeutics a közelmúltban bejelentette, hogy az eprenetapoptot (APR-246) értékelő fázis 1/2 klinikai vizsgálatvenetoclaxés azacitidin a TP53 mutáns akut mieloid leukémia (AML) első vonalbeli kezelésére elérte a teljes válaszarány (CRR) előre meghatározott elsődleges végpontját.

Eprenetapopt egy kis molekula gyógyszer, amely bizonyítottan visszaállítja a mutáns és inaktivált p53 fehérje a konformáció és a funkció a vadon élő típusú p53, reaktiválja azt, és indukálja a programozott sejthalál az emberi rákos sejtekben.

Abban a 30 betegben, akiknek hatásossága az adatelemzés időpontjában értékelhető, a CRR 37% volt, és a teljes remisszió (CR/ CRi) átfogó válaszaránya (CR/ CRi) CR+ hematológiával befejezetlen gyógyulás esetén 53% volt. A vizsgálat elérte a CRR elsődleges hatásossági végpontját, amely Simon kétlépcsős tervezésén alapul. Az adatlehallgatás idejére még mindig 11 beteg van, akik továbbra is kezelésben részesülnek, és továbbra is nyomon követik a biztonságot és a hatékonyságot.

A vállalat azt tervezi, hogy 2021 második felében megvitatja az adatokat az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatallal (FDA), és arra számít, hogy a vizsgálati adatokat a jövőben tudományos vagy orvosi konferenciákon teszi közzé.

Eyal Attar, MD, az Aprea Therapeutics főorvosa elmondta: "Nagyon elégedettek vagyunk a prerenetapot, a venetoclax és az azacitidin kombinációs terápiájának eredményeivel ebben a nagyon nehezen kezelhető TP53 mutáns AML populációban. Ez egy komoly kielégítetlen orvosi szükséglet. Elégedett betegpopuláció. Miután az FDA a közelmúltban nyújtott Fast Track kijelölése (FTD) és az árva gyógyszer kijelölése (ODD), ezek az adatok tovább mutatják a potenciális eprenetapopt kezelésében myeloid rosszindulatú daganatok."

APR-426 molekuláris szerkezet

Akut mieloid leukémia (AML) a leggyakoribb típusa a felnőtt leukémia, és a legmagasabb előfordulási gyakorisága az emberek 60 éves és idősebb. A betegséget rendellenes, éretlen fehérvérsejt-proliferáció jellemzi, ami rontja a normál vérsejtek termelését. AML lehet új, lehet másodlagos a progresszió más vérrendszeri betegségek, vagy ez okozhatja a különböző korábbi rosszindulatú kezelés kemoterápiával vagy sugárkezeléssel. A másodlagos AML prognózisa rosszabb, mint az új AML- nek. A TP53 mutációk rossz általános prognózissal járnak. Körülbelül 20% Az újonnan diagnosztizált AML betegek, több mint 30% AML betegek, és 70-80% A komplex karyotypes betegek TP53 mutációk.

A p53 tumor szuppresszor gén a leggyakoribb mutáns gén az emberi daganatok, számviteli mintegy 50%-a emberi daganatok. Ezek a mutációk általában társul rákellenes gyógyszer-rezisztencia és a rossz általános túlélés, és jelentős kielégítetlen orvosi szükséglet a rák kezelésére.

Az eprenetapopt (APR-246) egy kis molekula, amely képes helyreállítani a mutáns p53 aktivitását és apoptózist indukálni. Eprenetapopt egy prodrug, hogy lehet átalakítani az aktív vegyület metilén-kinuklidinon (MQ), amely egy Michael receptor, amely kötődik a mutáns p53 keresztül cisztein és visszaállítja a vad típusú konformáció és funkció p53. eprenetapopt kimutatták, hogy reaktiválja a mutáns és inaktivált p53 fehérje, ezáltal indukált halál az emberi rákos sejtek.

eprenetapopt hatásmechanizmus

Eprenetapopt megfigyelt preklinikai anti-tumor aktivitás a különböző szilárd rákok és a vérrák, beleértve a myelodysplastic szindróma (MDS), akut myeloid leukémia (AML) és a petefészekrák. Ezenkívül az eprenetapopt erős szinergikus hatást fejtett ki a hagyományos rákellenes gyógyszerekkel (például kemoterápia), valamint az újabb mechanizmuson alapuló rákellenes gyógyszerekkel és immun-onkológiai ellenőrzőpont-gátlókkal.

A preklinikai vizsgálatok mellett befejeződött egy fázis 1/2 klinikai projekt, amely megerősítette, hogy az eprenetapopt jó biztonságos, biológiai és megerősített klinikai választ a hematológiai rosszindulatú daganatokban és a TP53 génmutációval rendelkező szilárd tumorokban. Az eprenetapopt és az AZA kulcsfontosságú fázisú klinikai vizsgálata a TP53 mutáns MDS első vonalbeli kezelésére befejeződött, de a teljes remissziós arány elsődleges statisztikai végpontja még nem ért el. Jelenleg a hematológiai rosszindulatú daganatok és a szilárd daganatok kezelésére szolgáló eprenetapopt más klinikai vizsgálatai folynak.

Az Egyesült Államokban, az FDA adott eprenetapopt áttörést kábítószer-kijelölés (BTD), árva gyógyszer kijelölése (ODD), és a gyorsított kijelölés (FTD) kezelésére MDS. Ezen túlmenően, az FDA is adott eprenetapopt ODD és FTD kezelésére AML. Európában az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) az MDS és aml kezelésére is megadta az eprenetapoptnak a ritka betegségek gyógyszerének kijelölését.

Az eprenetapopt mellett az Aprea-nak van egy APR-548 gyógyszere is, amely a p53 reaktivátor kismolekula új generációja, amely magas orális biohasznosságot mutat a TP53 mutáns rákos sejtvonalakban, és az eprenetapopthoz képest nagyobb hatékonysággal rendelkezik. Hatékony és a tumor növekedésének gátlását mutatta in vivo a tumort hordozó egerek orális beadása után.