Inhibitor derazantinib az intrahepatikus cholangiocarcinoma (iCCA) kezelésében: a betegség ellenőrzési aránya 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, partnere Sinovant Sciences, a közelmúltban bejelentette a legújabb remissziós adatok a FIDES-01 tanulmány kohorsz 1 a célzott rákellenes gyógyszer derazantinib kezelésére cholangiocarcinoma. Ebben a kohorszban az FGFR2 génfúziós pozitív intrahepatikus cholangiocarcinoma (iCCA) betegeket a derazantinib tumorellenes hatásának értékelésére értékelik. A kohorsz pozitív hatásossági adatai tovább erősítették a derazantinib mint az iCCA monoterápiájának klinikai bizonyítási koncepcióját.

A Derazantinib egy orális, pan- FGFR (fibroblaszt növekedési faktor receptor) inhibitor, amelyet jelenleg az iCCA és más, nagy gyakoriságú FGFR mutációkkal rendelkező tumortípusok kezelésére fejlesztenek ki.

A Lunsheng Pharmaceutical által kiadott közlemény szerint a derazantinib klinikai vizsgálati alkalmazását (CTA) Kínában hivatalosan 2019. április végén hagyták jóvá, lehetővé téve az FGFR2 génfúziós pozitív és legalább első vonalbeli szisztémás kezelésének nem biztonságos vagy előrehaladott intrahepatikus cholangiocarcinoma (ICCA) regisztrált klinikai vizsgálatait. Globálisan Kína egyike azokban az országokban, ahol a legmagasabb az iCCA előfordulása.

Az 1. kohorsz első vonalbeli eredményeit 2021. február elején jelentették be. A 2021 áprilisában ledolgozott adatokon alapuló legfrissebb elemzés szerint az objektív válaszarány (ORR) 20,4%-ról 21,4%-ra, a betegségkontroll aránya (DCR) 72,8%-ról 74,8%-ra, a medián progressziómentes túlélés (PFS) pedig 6,6 hónapról 7,8 hónapra emelkedett, ami tovább támogatja a derazantinib monoterápia klinikailag releváns hatékonyságát ebben az indikációban. Ebben a kohorszban a derazantinib biztonságos, és alacsony a retina mellékhatások, a szájgyulladás, a kéz-láb szindróma és a köröm toxicitása.

Jelenleg a 2. kohorsz is jó eredményeket ért el. A kohorsz FGFR2 génmutációval vagy erősítéssel rendelkező iCCA-ban szenvedő betegeket vont be, amely elérte a beiratkozási cél mintegy 50% -át. Ennek a kohorsznak a végeredményét 2022 első felében jelentik be.

Dr. Marc Engelhardt, Basilea főorvosa így nyilatkozott: "Nagyon elégedettek vagyunk a FIDES-01 vizsgálatban az első teljesen bevont beteg kohorsz (1. kohorsz) érettebb eredményeivel. A progressziómentes túlélés (PFS) a 7, 8 hónap FGFR gátlók belül a felső határa PFS jelentett ebben a betegpopulációban. Ezenkívül a derazantinib biztonságos. Összességében ezek az eredmények hangsúlyozzák a derazantinib, mint a cholangiocarcinoma monoterápiájának előnyös előnyeit és kockázatait."

A derazantinib molekuláris szerkezete (kép forrása: Wikipedia)

A Derazantinib-ot az ArQule fejlesztette ki, és Basilea 2018 áprilisában engedélyt kapott a derazantinibra az ArQule-tól. Az Egyesült Államokban és az Európai Unióban a derazantinib árva gyógyszerjelölést kapott az iCCA kezelésére.

A derazantinib az FGFR kináz család erős, orális kismolekulát gátlója, amely erős aktivitást gyakorol az FGFR1, 2 és 3 esetén. Ezért a gyógyszert pan-FGFR (pan-FGFR) kináz inhibitornak nevezik. Az FGFR kináz a sejtek proliferációjának, differenciálódásának és migrációjának fő mozgatórugója. Változások FGFR, mint például a génfúzió, túlexpresszió vagy mutáció, azonosították, mint potenciálisan fontos terápiás célok a különböző rákok, beleértve az intrahepatikus cholangiocarcinoma (iCCA), urotheliális rák (húgyhólyag), emlőrák, gyomorrák, és a tüdőrák .

A jelenlegi tudományos szakirodalom azt mutatja, hogy FGFR változások fordulnak elő 5-30%-a ilyen rák. Ezenkívül a derazantinib gátolhatja az 1-es receptor kináz (CSF1R) kolónia stimuláló faktort. A CSF1R által közvetített jel nagyon fontos a tumort támogató makrofágok fenntartásához, ezért azonosították a rákellenes gyógyszerek potenciális célpontjaként. Ezenkívül a preklinikai adatok azt mutatják, hogy a CSF1R blokkolása a tumorokat érzékenyebbé teheti a T-sejtes ellenőrzőpont immunterápiára, beleértve a PD-L1/PD-1-et célzó ellenőrzőpont immunterápiát is.

Cholangiocarcinoma (CCA) a leggyakoribb epe rosszindulatú daganat és a második leggyakoribb máj rosszindulatú daganat után hepatocelluláris karcinóma (HCC). Az anatómiai elhelyezkedés szerint a CCA intrahepatikus (iCCA), perihepatikus (pCCA) és extrahepatikus (eCCA) részre oszlik. Az iCCA az intrahepatikus epevezeték rendszerből származik, és intrahepatikus tömeget képez. Az iCCA egy agresszív rák. A korai betegséggel diagnosztizált betegek átlagos 5 éves túlélési aránya csak 15%.

Jelenleg a Basilea egy globális regisztrációs vizsgálatban (NCT03230318) van, hogy értékelje a derazantinibot, mint az FGFR2 fúziós pozitív iCCA betegek második vonalbeli kezelését. Ezen túlmenően, a cég is értékeli derazantinib kezelésére előrehaladott urotheliális rák (UC) és előrehaladott gyomorrák kóros FGFR gének.