Merck evobrutinib: az első BTK inhibitor, amely csökkenti az idegkárosodás / gyulladás legfontosabb biomarkereit!

A Merck német gyógyszeripari óriás (Merck KGaA) nemrégiben egy placebo-kontrollos randomizált II. Fázisú vizsgálat adatait jelentette be az Amerikai Neurológiai Akadémia (AAN) 2021. évi 73. éves ülésén. A vizsgálat kimutatta, hogy sclerosis multiplexben (MS-ben) szenvedő betegeknél orális, erősen szelektív BTK-gátló evobrutinib-kezelés jelentősen csökkentette a vér neurofilamentum könnyű lánc (NfL) szintjét, amely az idegkárosodás és gyulladás kulcsfontosságú biomarkere.

Érdemes megemlíteni, hogy az evobrutinib az első és egyetlen BTK-gátló, amelyről bebizonyosodott, hogy csökkenti az idegkárosodás és gyulladás fő biomarkereit SM-es betegeknél. A vér NfL-szintjének emelkedése idegsejtkárosodással és gyulladással jár, és előre jelezheti az agy sorvadását és a betegség előrehaladását.

Jens Kuhle professzor, a svájci Bázeli Egyetemi Kórház Multiplex Sclerosis Center igazgatója elmondta: „A Blood NfL egy olyan biomarker, amely figyelemmel kíséri a betegség aktivitását és a kezelési reakciót. Ez kevésbé megterhelő és érzékenyebb lehet, mint az SM-betegek más standard klinikai mutatói. Ezek az adatok kulcsfontosságú betekintést nyújtanak az evobrutinib lehetséges szerepébe a sclerosis multiplex klinikai lefolyásának szabályozásában, és azt is mutatják, hogy az evobrutinib általi BTK-gátlás csökkentheti a sclerosis multiplexhez társuló szövetkárosodást."

Ebben az placebo-kontrollos, II. Fázisú evobrutinib-vizsgálatban relapszusos sclerosis multiplexben (RMS) szenvedő betegeknél egy post-hoc elemzés során 166 beteget értékeltek kiindulási NfL-értékkel és legalább egy NfL-értékkel. Az adatok azt mutatták, hogy a placebo csoporttal összehasonlítva az evobrutinib 75 mg naponta kétszer (naponta kétszer) csoportban volt a legnagyobb relatív NfL-szint-csökkenés a 12. és 24. hétben. Jelenleg a napi kétszeri, 75 mg BID expozíciós egyenértékű adagolási rendet értékelik a III. Fázis projektben, amely 2021-ben tervezi a betegek beíratásának befejezését.

Ennek a II. Fázisú vizsgálatnak a fő eredményeit a New England Journal of Medicine publikálta 2019-ben. Mivel az NfL növekedése az SM klinikai fogyatékosságával és agyi atrófiájával függ össze, ezek az eredmények a korábbi klinikai vizsgálati adatokkal kombinálva megerősítették a csökkenést a T1 Gd + elváltozások és az éves kiújulás aránya (ARR), tovább alátámasztják azt a hipotézist, miszerint a BTK evobrutinib-gátlása a központi idegrendszerre is hatással lehet. A SM gyulladásos és progresszív aspektusai az idegrendszerben (CNS).

Az AAN éves találkozó másik szóbeli beszámolójában a BTK és az aktivált (foszforilált) BTK (pBTK) szinteket tesztelték az RMS-betegekből izolált B-sejtekben. Az eredmények tovább támasztják alá az evobrutinib hatását az SM betegek központi idegrendszeri patológiájára. A pBTK nagymértékben expresszálódik az RMS betegek B-sejtjeinek részhalmazaiban, beleértve a T-bet és CXCR3 expresszáló memória B sejteket. Az evobrutinib csökkenti a CXCR3+ memória B sejtek migrációját az emberi központi idegrendszer endoteliális sejt monorétegén keresztül, ami arra utal, hogy az evobrutinib befolyásolhatja a patogén B sejtek aktivitását és szabályozhatja az SM progresszióját.

Ezenkívül a május 27-i triMS online konferencián meghirdetendő feltáró elemzés értékelte az evobrutinib eloszlását az RMS betegek cerebrospinalis folyadékában (CSF) és a plazmakoncentráció között. A II. Fázisú Open Label Extension (OLE) vizsgálatban plazma- és cerebrospinális folyadékmintákat gyűjtöttünk az SM-betegek 75 mg BID-vel kezelt alcsoportjából. Az evobrutinibet az elemzésbe bevont összes beteg cerebrospinalis folyadékában detektálták (n=9). A cerebrospinális folyadék koncentrációja alapvetően megegyezik a szabad plazma koncentrációjával. Ez azt jelzi, hogy a perifériás sejteken a BTK gátlása mellett az evobrutinib gátolhatja a központi idegrendszerben a BTK-t expresszáló B-sejteket és myeloid sejteket is, amelyek befolyásolhatják az SM betegség progresszióját.

Danny Bar Zohar, a Merck Healthcare globális üzletfejlesztési vezetője elmondta: „Általában a jelenlegi preklinikai és klinikai adatok azt mutatják, hogy az evobrutinib gátolhatja a betegség aktivitásában és progressziójában szerepet játszó SM mechanizmusokat. Ezenkívül közzétették és bemutatták a központi idegrendszert. A rendszer behatolásának tulajdonságai és a BTK nagyon magas foglaltsága, ezek a megállapítások tovább erősítik az evobrutinib nagy lehetőségét sclerosis multiplexes betegek kezelésében."

Az evobrutinib kémiai szerkezete (kép forrása: medchemexpress.cn)

A sclerosis multiplex (SM) krónikus gyulladásos központi idegrendszeri betegség, és a leggyakoribb nem traumatikus, rokkantságot okozó neurológiai betegség a fiatalokban. Becslések szerint világszerte körülbelül 2,8 millió ember szenved sclerosis multiplexben. Bár a tünetek változhatnak, az SM leggyakoribb tünetei közé tartozik a homályos látás, a végtagok zsibbadása vagy bizsergése, valamint az erõsség és koordinációs problémák. A sclerosis multiplex visszatérő típusa a leggyakoribb.

Az evobrutinib (M2951) jelenleg klinikai fejlesztés alatt áll, hogy feltárja a sclerosis multiplex (SM) kezelésében rejlő lehetőségeit. A gyógyszer a Bruton' tirozin kinázának (BTK) orális, erősen szelektív inhibitora. A BTK fontos szerepet játszik számos immunsejt fejlődésében és működésében, beleértve a B-limfocitákat és a makrofágokat.

Az evobrutinibet úgy tervezték, hogy gátolja a fő B-sejt-válaszokat, például a proliferációt, az antitestek és a citokinek felszabadulását anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a T-sejteket. Úgy gondolják, hogy a BTK-gátlás gátolja az autoantitest-termelő sejteket. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a BTK gátlás terápiás hatást gyakorolhat egyes autoimmun betegségekre. Jelenleg a globális III. Fázisú klinikai fejlesztési projekt az evobrutinibet értékeli az SM kezelésére. A projekt 2 kulcsfontosságú, III. Fázisú vizsgálatot tartalmaz, az EVOLUTION RMS 1 és 2. Az Evobrutinib jelenleg klinikai fejlesztés alatt áll, és egyetlen ország sem hagyta jóvá.