Merck Keytruda kezelése hármas negatív mellrák kiterjesztett címke alkalmazás nem kap FDA támogatást

Nemrégiben, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) ODAC szakértői tanácsadó csoport egyhangúlag ellen szavazott a gyorsított jóváhagyása Merck IO szupersztár Keytruda szavazással 10-0. A szavazás telt el "Az amerikai FDA el kell halasztania a döntést Merck Keytruda (pembrolizumab). Törekedjen arra, hogy bővítse a címke alkalmazás tripla negatív emlőrák (TNBC) indikációk, amíg a cég tud nyújtani több adatot a fázis III klinikai vizsgálat KEYNOTE-522."

Ez azt jelenti, hogy a gyógyszeripari óriás kapott egy ritka snub, és ez snub egyértelműen jelezte, már a keddi ülésen. Valójában, csak a múlt héten, a személyzet az amerikai FDA tett negatív értékelés eredményeit a KEYNOTE-522 tanulmány. Kétségeiket fejezték ki, és rámutattak, hogy sem a tanulmány kialakítása, sem az eredmények nem támogatják a TNBC betegeket a magas kockázatú korai szakaszban. Jóváhagyott anti-PD-1 terápia az adjuváns terápiában. Mind a 10 paneltag egyetértett az amerikai FDA értékelésével, hogy a Mercknek meg kell várnia a KEYNOTE-522 világosabb adatait.

Ez a randomizált vizsgálat KEYNOTE-522 összehasonlította Keytruda és placebo kombinálva kemoterápia neoadjuváns környezetben, és mint egy monoterápia adjuváns környezetben, a 1174 betegek magas kockázatú korai TNBC. A közös elsődleges végpontok a kóros teljes válaszarány (pCR) és az eseménymentes túlélés (EFS), míg a teljes túlélést (OS) elsődleges másodlagos célként értékelik. A KEYNOTE-522 2019-ben közzétett első időközi elemzési adatai azt mutatták, hogy csak a kemoterápiához képest jelentősen nőtt azon TNBC-betegek száma, akik a Keytruda kemoterápia után pCR-t értek el, és ez az arány 64,8% és 51,2% volt, a kezelési különbség pedig 13,6%.

A legutóbbi időközi elemzési adatok azt mutatták, hogy a Keytruda kezelési csoport és a placebo-csoport PCR-aránya 63% és 55,5% volt, az összes randomizált beteg arányának különbsége alapján "csak 7,5%". Amerikai FDA szakértők úgy vélik, hogy függetlenül attól, hogy a tumor PD-L1 állapot, a pCR a neoadjuváns Keytruda csak azt mutatja, "minimális javulás", és "kétséges klinikai jelentősége." Ezenkívül az EFS-végpont nem érték el az előre meghatározott statisztikai szignifikanciaküszöböt, és még mindig éretlen volt; az operációs rendszer végpontját hivatalosan nem lehetett tesztelni, és éretlen volt. A következő időközi elemzési adatok várhatóan 2021 harmadik negyedévében kerülnek nyilvánosságra.

Ugyanakkor, amerikai FDA személyzet is rámutatott, hogy összehasonlítva a placebo, kezelt betegek Keytruda volt több immun-mediált mellékhatások (AEs) vagy infúziós reakciók. Ezenkívül a Merck gyógyszeres kezelésben részesült betegek közül 4 meghalt. A véleményezők úgy vélik, hogy ez lehet az oka, hogy immun-mediált mellékhatások. "A Keytruda hozzáadása az immun által mediált AES-k növekedése által okozott fokozott toxicitással jár, amelyek közül néhány súlyos, visszafordíthatatlan és/vagy egész életen át tartó gyógyszert igényel potenciálisan gyógyítható vagy más módon egészséges betegek számára.

2019-ben az amerikai FDA jóváhagyta a Roche Tecentriq-et (atezolizumab, atezolizumab) kemoterápiával kombinálva PD-L1-pozitív, nemsectable, lokálisan előrehaladott vagy áttétes TNBC-ben szenvedő felnőtt betegek kemoterápiával kombinálva. A Tecentriq eladásai 2020 negyedik negyedévében 723 millió svájci frank (801 millió dollár) voltak, ami 25%-os növekedést jelent az előző év azonos időszakához képest. Merck szorosan követte. 2020 novemberében, Keytruda jóváhagyta az amerikai FDA az első mellrák indikáció. Abban az időben, az amerikai FDA jóváhagyta annak használatát együtt kemoterápia kezelésére helyi kiújulás, unresectable vagy áttétes TNBC. Azok a betegek, akiknek a daganata PD-L1-et fejez ki, és átfogó pozitív pontszámuk 10 vagy magasabb. Merck jelenleg arra törekszik, hogy bővítse a címkét, hogy tartalmazza a kezelés a magas kockázatú, korai stádiumú TNBC betegek, kombinálni kemoterápia neoadjuváns terápia, és használja, mint egy gyógyszer posztoperatív adjuváns kezelés. Az amerikai FDA március 29-ként tűzi ki a javallat jóváhagyásának céldátumát.

A Merck rámutatott, hogy a KEYNOTE-522 vizsgálat elérte a pCR egyik kettős elsődleges klinikai végpontját. Roy Baynes, a vállalat globális klinikai fejlesztési vezetője azt mondta: "Bár a vállalat csalódott a mai találkozó eredményei miatt, úgy gondoljuk, hogy a Keytruda segíthet ezeknek a betegeknek a kielégítetlen orvosi igényeinek kielégítésében. A Merck KEYNOTE-522 eredményei "tele vannak bizalommal", beleértve a pCR-arányokat és az ideiglenes EFS-adatokat, és továbbra is együttműködnek az Amerikai Egyesült Államok FDA-ával, hogy felülvizsgálják alkalmazásunkat."

Valójában, mielőtt a szavazás, Dr. Richard Pazdur igazgatója, az amerikai FDA Onkológiai Kiválósági Központ, aki vezette a tanácsadó csoport, személyesen figyelmeztette Merck, mert a cég alapvetően reméli, és találgatások, hogy a KEYNOTE-522 tanulmány statisztikailag A bizonyíték pozitív, így fel gyorsított jóváhagyás előtt az adatokat. A recenzens azt mondta: "Az amerikai FDA többször is aggodalmát fejezte ki a tervezés és az eredmények a KEYNOTE-522 vizsgálat Merck és elriasztani a beadványt a marketing alkalmazás." És egy találkozón 2016-ban, az ügynökség kijelentette: "Javaslat A 15%-os növekedése a pCR arány nem lehet elegendő megjósolni a javulást a hosszú távú prognózisa betegek korai TNBC."

Még a fogyasztói támogatja a szakértői csoport szavazott "nem adja át", és úgy döntött, hogy várjon több vizsgálati eredményeket, mert észrevették, hogy a kezelés nagyon mérgező a betegek számára, de annak előnyei még mindig bizonytalan. Még mindig nem tudják, mit remélnek elérni.

Beteg képviselője Natalie Portis azt mondta: "Bár az amerikai FDA azt mondta, hogy megvárjuk a jóváhagyást kell kitölteni, én egy kicsit zavaros, hogy miért kell ilyen siet." Egyes panelisták véleménye az, hogy "szilárd bizonyítékot" kell látniuk a túlélési előnyökről, nem pedig a Merck által nyújtott előrejelzéseket.

Ez a szavazás sok szempontból csodálatos találkozó volt. ODAC általában szavazni fel és le a kábítószer-általában a lelkes támogatást a kábítószer-szabályozók, hogy a zöld utat, ahelyett, hogy kérve a gyógyszeripari vállalat, hogy egyszerűen várni érettebb adatokat. Ez a szavazás is elkerülte a kérdést, hogy miért Merck úgy döntött, hogy gyorsítsák fel a jóváhagyási folyamat, annak ellenére, hogy az FDA egyértelműen rámutatott, hogy ők irány a rossz irányba.

Talán, Merck megszokta, hogy megnyerte a Keytruda / kemoterápia kombinációja, ezért úgy dönt, hogy előrelépni gyorsan, várja, hogy a múltbeli tapasztalat, hogy segítsen nekik át a jóváhagyást. Éppen ellenkezőleg, távozása után a veterán chief issues officer (KSH) Roger Perlmutter és a nyugdíjazás vezérigazgatója Ken Frazier, a gyorsított jóváhagyás nem sikerült. Az eset nyugtalanító jelnek tűnt, hogy a világ vezető gyógyszeripari vállalata is zűrzavarral néz szembe.

A Merck ugyanis 2020 májusában nyújtotta be ezt a kérelmet, sokkal korábban, mint Dr. Palmut nemrég nyugdíjba vonulása. Merck azt mondta: "Azért nyújtottuk be ezt a kérelmet, mert a betegcsoport hatalmas igényei nem teljesültek, és mert mi és más szakértők a területen szilárdan hiszünk az adatok erejében."