《Természet》: Felfedik a t-sejt-kimerülés legfontosabb okát a car-t terápiában, amely várhatóan tovább támadja meg a szilárd daganatokat

Születése óta a kiméra antigén receptor (CAR) T-sejtterápia nagy sikert ért el a vérrák kezelésében. A szilárd daganatok fejlődése azonban korlátozott a T-sejtek kimerülése miatt. De most, a Stanfordi Egyetemi Orvostudományi Egyetem kutatói legújabb kutatásaik szerint a T-sejtek kimerülésének és a túlélésnek a c-Jun (egy olyan gén, amely növeli a T-sejt aktivációval kapcsolatos expresszióját) funkcionális hibája a legfontosabb oka. A módosított car-t-sejtekkel kezelt leukémia egerek ideje hosszabb, mint a hagyományos car-t-sejteknél. Ezenkívül a c-Jun expressziója a car-t sejtekben csökkentheti a daganat terhelését és meghosszabbíthatja az osteosarcoma egerek életét. A vonatkozó cikkeket online közzétették a legfontosabb természettudományi folyóiratban.

A CAR-T terápia a betegek saját immun T-sejtjeinek géntechnológiáján keresztül illessze be a kiméra antigénreceptorot (CAR) a rákos sejt antigén felismerése érdekében, hogy képessé váljon a rákos sejtek megtámadására, majd az infúzió a betegek számára immunválasz kialakulásához , megszüntesse a rákot. A T-sejt-kimerülés arra a tényre utal, hogy a tumorsejt mikro-környezetében a CAR-T-sejtek nem reagálnak, egyre több receptort gátolnak, és a perzisztens antigének stimulálása során elveszítik hatékony funkciójukat. A T-sejt-bukás kulcsmechanizmusa azonban még nem ismert. Milyen hatással van a T-sejtek kimerülése a testre? Lehetséges-e elfojtani ezt a kimerülést?

A T-sejtek kimerülésének molekuláris markerei

Ezeket a kérdéseket szem előtt tartva a kutatók ATAC SEQ elnevezésű technológiát vizsgálnak, amely meg tudja határozni a genom azon területeit, ahol a szabályozási áramkörök túlterhelt vagy alulrexpresszáltak. Ha ezt a technológiát használjuk az egészséges egerek és a T-sejt-kimerítő egerek genomjainak összehasonlítására és elemzésére, akkor biztos, hogy bizonyos génexpressziós mintákban jelentős különbségek vannak: a kimerült T-sejtek mutatják a T-sejt expressziós aktivitásának egyensúlyhiányát. Ennek a jelenségnek az egyik fő oka, hogy a sejtek proteinszintjét szabályozó fő gén az aktivitását gátló fehérje növekedéséhez vezet, amely c-Jun.

Amikor a kutatók kifejezték a gént, hogy módosítsák a CAR-T-sejteket az egyensúly helyreállítása érdekében, azt találták, hogy normál körülmények között is ezek a sejtek aktívak maradhatnak és szaporodhatnak a laboratóriumban. A módosított CAR-T-sejtekkel kezelt leukémia egerek túlélési ideje hosszabb volt, mint a hagyományos car-t-sejtekkel kezelt leukémia egereknél. Megállapítottuk, hogy a c-Jun-t expresszáló car-t-sejtek csökkenthetik a tumor terhelését és meghosszabbíthatják az osteosarcoma egerek életét.

A c-Jun túlzott expressziója javítja a sikertelen CAR T-sejtek működését.

Ez a tanulmány feltárta a car-t-sejtek terápiájában a T-sejtek kimerülésének legfontosabb okait, elméleti alapot adott a kezelés javításához, és tovább vizsgálta a car-t-sejtek potenciálját szilárd daganatokban. A vizsgálatot humán leukémia és csontrákos sejtekben egerekben végeztük. A kutatók azt tervezik, hogy a következő 18 hónapban megkezdi a leukémiás betegek klinikai vizsgálatát, és végül kibővítik a vizsgálat körét a szilárd rákra, várjuk meg a jó hírt.