A Novartis első komplement faktor B inhibitora, az LNP023 a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) kezelésére erős hatékonyságot mutat!

A Novartis a közelmúltban jelentette be az LNP023 II. Fázisú klinikai vizsgálatának (NCT03439839) új adatait a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) kezelésére az Európai Vér- és Csonttranszplantációs Szövetség (EBMT) online éves találkozóján 2020-ban. Az LNP023 az első osztályban orális, erős, szelektív, komplement B faktor (FB) inhibitor. A PNH egy ritka, életveszélyes vérbetegség, amelyet a komplement által vezérelt hemolízis, a trombózis és a csontvelő működésének károsodása jellemez, ami gyengítő tünetekhez vezet, amelyek komolyan befolyásolhatják a betegek életminőségét.

Az ülésen bejelentett eredmények azt mutatták, hogy annak ellenére, hogy a komplement C5 gátló Soliris (eculizumab) kezelést kapta, de továbbra is aktív hemolízis, vérszegénység és vörösvérsejt transzfúzió volt PNH-s betegeknél, az LNP023 a Soliris kiegészítő terápiájaként jelentősen javította a hematológiai választ, és javult A hemoglobinszint emelkedése. Hagyja abba a Soliris alkalmazását, és folytassa az LNP023 alkalmazását monoterápiaként, 10 betegből 7 fenntartotta a hemoglobinszintet, a betegség aktivitásának biomarkerei nem romlottak, és az áttöréses hemolízisnek nem voltak jelei vagy tünetei.

Ospedale Moscati, a vizsgálat vezető kutatója, az olasz Nápolyi Federico II Egyetem professzora és a Hematológiai és BMT tanszék vezetője elmondta: „Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a szokásos ellátásellenes kiegészítő gyógyszerek ellenére a PNH-ban szenvedő betegek, akik még mindig vérszegénység és függ a vérátömlesztéstől Kínában az orális LNP023 kezelés elkerülheti a vérátömlesztést és érdemi klinikai előnyökkel járhat. Ezek az adatok egyértelműen azt mutatják, hogy az LNP023 képes szabályozni ennek a betegségnek a hemolízisét és képes megváltoztatni a PNH kezelési módját."

John Tsai, a globális gyógyszerfejlesztés vezetője és a Novartis orvos-vezérigazgatója elmondta:" Ezek a II. Fázisú pozitív eredmények ígéretesek és előkészítik az utat az orális LNP023, mint potenciális monoterápia és a PNH ellátásának színvonalának további értékeléséhez. Továbbra is itt leszünk. Fejlessze az LNP023-at három betegségben, és vizsgálja meg annak alkalmazását a komplementrendszerrel kapcsolatos egyéb betegségek sorozatában."

LNP023 kémiai szerkezet (kép forrása: medchemexpress.com)

Az LNP023 egy első osztályú, orális, erős, szelektív, komplement B faktor (FB) inhibitor, amely közvetlenül, reverzibilisen és nagy affinitással képes megkötni az emberi komplement B faktort. A B komplement faktor az emberi immunrendszer komplement bypassjának része. Jelenleg az LNP023 klinikai fejlesztés alatt áll a komplementrendszerben részt vevő PNH és különféle vesebetegségek kezelésére, amelyeknek komoly kielégítetlen szükségleteik vannak, ideértve az IgA nephropathiát, a 3. komplement glomerulopathiát (C3G), atipikus hemolitikus urémiás szindrómát, membrán Nephropathiát. .

A PNH-ban az LNP023 a C5 terminális út feletti irányában hat, ami nemcsak megakadályozza az intravaszkuláris hemolízist, hanem megakadályozza az extravaszkuláris hemolízist is. Az intrinsic patofiziológia megcélzásával az LNP023 terápiás előnnyel járhat az ellátás jelenlegi színvonalával szemben. Jelenleg a Novartis egy másik, II. Fázisú vizsgálatot is végez (NCT03896152), hogy az LNP023-at monoterápiaként értékelje azoknak a PNH-betegeknek, akik nem kaptak C5-gátlókat (anti-C5 naivak), és azt tervezi, hogy még ebben az évben elkezdik a III. a tanulmány. Az Egyesült Államokban és az Európai Unióban az LNH023 ritka betegségek gyógyszere megnevezést (ODD) kapott a PNH és a C3G kezelésére.

Komplement aktivációs kaszkád-PNH kezelés modulációs cél (kép az irodalomból: PMC6060635)

Az ezen a találkozón meghirdetett II. Fázisú tanulmány (NCT03439839) egy több központú, nyílt, szekvenciális 2 kohorszos vizsgálat, amelynek célja az LNP023 hatásának értékelése a C5 komplement inhibitor Soliris (eculizumab) kezelésére, de még mindig aktív hemolízis és biztonságosság, hatékonyság, tolerálhatóság és farmakokinetika / farmakodinamika a vörösvérsejt transzfúzióban szenvedő PNH betegeknél (1-es kohorsz: n=10). A vizsgálat fő célja annak értékelése volt, hogy az LNP023-at hogyan adták hozzá a szokásos gondozási (Soliris) kezeléshez a 13. héten a hemolízis csökkentésére. Ebben a tanulmányban 13 hét LNP023-kezelés után a betegek hosszú távú vizsgálati terjeszkedési periódusba léphetnek, amely magában foglalja a Soliris-kezelés módosítását vagy leállításának lehetőségét a vizsgáló' megítélése alapján.

Az ülésen nyilvánosságra hozott adatok azt mutatták, hogy azoknál a PNH-betegeknél, akik a Soliris-kezelés ellenére továbbra is aktív hemolízist végeztek, az LNP023-kezelés javította a hematológiai választ és a betegség aktivitásának biomarkereit. Az LNP023 hozzáadása a Soliris-kezeléshez a laktát-dehidrogenáz (LDH, az intravaszkuláris hemolízis biomarkere) jelentős csökkenését és a hemoglobin (Hb) jelentős javulását eredményezte.

A csak a Soliris kiindulási értékéhez képest az LNP023 2,87 g / dl-rel növelte a Hb-szintet (p< 0,001).="" 2="" beteg="" kivételével="" a="" fennmaradó="" betegek="" (80%)="" vérátömlesztés="" nélkül="" ≥12="" g="" dl="" hb-szintet="" értek="" el.="" az="" lnp023="" kezelés="" előtt="" minden="" betegnek="" vörösvértest="" transzfúzióra="" van="">

Eddig, legalább 6 hónapos, stabil LNP023-mal végzett további kezelés után, a&# 39 kutató megítélése szerint 7 beteg (70%) abbahagyta a Soliris alkalmazását, és továbbra is egyetlen kezelésként használja az LNP023-at. Fontos, hogy az összes LNP023 monoterápiában részesülő beteg hemoglobin (Hb) szintje változatlan maradt, a betegség aktivitásának biomarkerei nem változtak, és az áttöréses hemolízisnek nem voltak jelei vagy tünetei.

Az LNP023 szintén jó biztonságot és tolerálhatóságot mutatott, súlyos, kezeléssel összefüggő fertőzések vagy tromboembóliás események nélkül. A benyújtott adatok határideje után az egyik résztvevő, akinek a vizsgálat kezdetén súlyos lymphopeniája volt, a limfoproliferatív betegség súlyos nemkívánatos eseménye (AE) miatt abbahagyta a kezelést. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, az álmatlanság, a rhinitis és a rhinorrhoea voltak.