A CD73 inhibitor AB680 + kemoterápia + anti-PD-1 terápia erős hatást fejt ki

Az Arcus Biosciences egy biogyógyszerészeti vállalat, amely az onkológiára összpontosít, és a kategóriájában a legjobb rákellenes terápiák létrehozására törekszik. A közelmúltban, a cég bejelentette, a 2021 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium (ASCO GI) az előzetes adatok az ARC-8 adag eszkalációs része a AB680 kezelésére áttétes hasnyálmirigyrák Fázis I / Ib tanulmány.

AB680 az első kis molekula CD73 inhibitor be a klinikára. Az adatok azt mutatják, hogy az ARC- 8 vizsgálat dóziseszkalációs részének első négy kezelési kohorszában: az AB680- as kezelés objektív válaszaránya (ORR) 41% volt, ami a jelenlegi standard kezelési tervhez képest a magasabb rendűséget mutatja. (Az eredményeket lásd: ARC-8: Fázis 1/1b Vizsgálat értékelése biztonságosságát és tolerálhatóságát AB680 + Kemoterápia + Zimberelimab (AB122) a betegek kezelés-naiv metasztatikus hasnyálmirigy-adenocarcinoma)

AB680 (Kép forrása: tsbiochem.com)

AB680 egy szuper erős és szelektív kis molekula CD73 inhibitor, amelynek célja, hogy különböző előnyöket monoklonális antitestek, mint például erősebb gátlása CD73 enzim aktivitás (oldható és sejtkötött) és mélyebb tumor penetráció . CD73 a fő enzim, amely termel immunszuppresszív adenozin a tumor mikrokörnyezetben. Ez lehet alakítani adenozin-monofoszfát (AMP) adenozin, ezáltal immunszuppresszió a tumor mikrokörnyezetben. A cd73 magas expressziója jelentősen rosszabb prognózissal jár számos daganattípusesetében, beleértve a hasnyálmirigyrákot is.

Hatékony megszüntetésével CD73-eredetű adenozin, AB680 javíthatja a kezelések hatékonyságát, amelyek várhatóan okoz rákellenes immunválasz (például, platina-alapú kemoterápiás kezelések alapján kombinált/ nem kombinált anti-PD-1 terápia). Az AB680 jó biztonságot és hosszú felezési időről tett tanúbizonyságot egy egészséges önkéntesekről szóló vizsgálatban. Jelenleg, AB680 megy keresztül fázis I/ Ib tanulmány az első vonalban kezelésére áttétes hasnyálmirigyrák.

Az ARC-8 egy nyílt elrendezésű, multicentrikus Fázis I/Ib klinikai vizsgálat, amely az AB680-at nab-paclitaxelés gemcitabinnal (NP/Gem) és zimberelimab-val (AB122, anti-PD-1 antitest) kombinálva értékeli az áttétes hasnyálmirigy biztonságosságára és az első vonalbeli kezelés klinikai aktivitására ductalis adenokarcinómában (PDAC) szenvedő betegeknél.

Előzetes biztonságossági eredmények (biztonságos DCO 2020. november 11-től): 19 beteg kapott AB680+NP/Gem+zimberelimb- et, az AB680 adagja 25- 100 mg volt, amelyet 2 hetente egyszer adtak be.

Mind a négy dóziseszkalációs kohorszban nem figyeltek meg jelentős AB680+NP/Gem+zimberelimab adalékanyag-toxicitást, amely meghaladta a várt NP/Gem+anti-PD-1 kombinációt. Az 50 mg AB680 kohorszban dóziskorlátozó toxicitás (2- es fokozatú autoimmun hepatitis) fordult elő; az eseményt teljesen szteroid terápiával oldották meg, és a beteg folytatta a vizsgálati kezelést, beleértve az immunterápiát is, későbbi autoimmun események nélkül. A leggyakoribb kezelés mellékhatások (AE) voltak fáradtság (68%), vérszegénység (53%), hajhullás (42%), hasmenés (42%) és csökkent a neutrofilszám (42%). Ezek az eredmények nagyon hasonlóak az NP/Gem önmagában történő alkalmazásának várható eredményeihez. A biztonságos DCO óta más dóziskorlátozó toxicitásról nem számoltak be.

Előzetes hatásossági eredmények (Hatásossági DCO 2020. december 9-től): Az I. fázisú dóziseszkalációs részbe bevont 19 beteg közül 17 beteg értékelhető hatásosság szempontjából, és közülük 16 még mindig kezelésben részesül a hatásosság értékelése idején.

Az adatok azt mutatták, hogy a betegek 88% - a (n = 15/17) legalább néhány léziócsökkenést tapasztalt. Minden dóziseszkalációs kohorszban az AB680 kombinációs terápia ORR- ja 41% ( 7/17) volt, és egy beteg teljes remissziót (CR) ért el. A 16 hétnél tovább kezelt betegeknél az AB680 kombinációs terápia járványkontroll aránya (DCR) 85% volt (n = 11/13). A kezelési előny tartósnak tűnik: az első 3 dóziseszkalációs kohorszban a értékelhető betegek közül 12-ből 10 (83%) kezelés ben, a kezelés medián ideje 180 nap volt.

Ami a hasnyálmirigyrák, az utolsó gyógyszer jóváhagyott első vonalbeli kezelésére áttétes hasnyálmirigyrák Abraxane (nab-paclitaxel). Amint azt a címkén az amerikai FDA által jóváhagyott Abraxane és gemcitabin az első vonalbeli kezelésére áttétes hasnyálmirigyrák: ORR a regisztrációs fázis 3 vizsgálat 23%, és DCR volt 48% (>16 hét).

Bill Grossman, MD, chief Medical Officer of Arcus, azt mondta: "Az eredmények alapján eddig, a 100mg adag AB680 választották minden 2 hét, mint az adag a kiterjesztett része fázis 1b a vizsgálat. Tekintettel arra a tényre, hogy Az AB680 adtak a kemoterápia és az anti-PD-1 terápia eddig. A megfigyelt toxicitás nem nőtt, és mi is értékeli a 125 mg-os adag 2 hetente egy kohorsz. Hisszük, hogy az AB680 az Abraxane 2013-as jóváhagyása óta az első érdemi előrelépést jelentheti a hasnyálmirigyrák kezelésében."