A világ első vas hordozó cefalosporin Fetroja kapott kiemelt felülvizsgálatát az amerikai FDA kezelésére nozokomiális tüdőgyulladás (NP)!

Japán gyógyszeripari cég Shionogi nemrég bejelentette, hogy az amerikai Food and Drug Administration (FDA) elfogadta az új antibakteriális gyógyszer Fetroja (cefiderocol) kiegészítő új gyógyszeralkalmazás (sNDA) és elsőbbséget élvező felülvizsgálat, és kijelölt e vényköteles kábítószer-használók töltési törvény (PDUFA) A cél dátum szeptember 27, 2020. Az sNDA a Fetroja új javallatának jóváhagyását kéri a kórházban szerzett bakteriális tüdőgyulladásban (HABP) és lélegeztetőgéppel összefüggő bakteriális tüdőgyulladásban (VABP) szenvedő felnőtt betegek kezelésére. A HABP-t és a VABP-t néha nozokomiális tüdőgyulladásnak (NP) is nevezik.

Fetroja az első antibiotikum a vas hordozó funkció megszerzése hatósági jóváhagyás, amely képes leküzdeni a többszörös rezisztencia mechanizmusok Gram-negatív baktériumok antibiotikumok ellen. Az Egyesült Államokban a Fetroja-t 2019 novemberében engedélyezték olyan 18 éves és idősebb felnőtt betegek kezelésére, akiknél a következő fogékony Gram-negatív mikroorganizmusok (cUTI, beleértve a Pyelonephritist): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex. Az Európai Unióban a Fetcroja (cefiderocol) idén áprilisban kapott jóváhagyást az aerob gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére olyan felnőtt betegeknél (18 éves vagy idősebb), akik nél korlátozott a kezelési lehetőség.

Cefiderocol a világ első vas hordozó cefalosporin, hogy használja a baktériumok saját vas felszívódási rendszer be bakteriális sejtek hasonló módon "trójai faló". A Cefiderocol széles antibakteriális aktivitással rendelkezik in vitro az aerob Gram-negatív kórokozók széles spektrumával szemben.

A cefiderocol multinacionális felügyeleti tanulmányából származó adatok azt mutatják, hogy a cefiderocol in vitro az aerob Gram-negatív kórokozók széles spektrumával szemben áll (beleértve az Egészségügyi Világszervezet által felsorolt mindhárom kulcsfontosságú kiemelt kórokozót: karbapenem-rezisztens Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, tűzálló carbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae) és Stenotrophomonas maltophilia széles skáláját erős gátló hatása. Ezen túlmenően, cefiderocol is képes előállítani a különböző gyógyszer-rezisztens enzimek (mint például a kiterjesztett spektrumú β-laktamáz [ESBL], AmpC β-laktamáz [AmpC], szerin karbapenemáz és fém karbapenemáz). Ezek a baktériumok erős antibakteriális aktivitás in vitro.

Az sNDA a fázis III APEKS-NP vizsgálat eredményein alapul. Ez egy nemzetközi multicentrikus, kettős-vak, randomizált, non-inferioritási vizsgálat, amelynek célja, hogy értékelje a Cefiderocol kezelés által okozott Gram-pozitív kórokozók, beleértve a kórházban szerzett bakteriális tüdőgyulladás (HABP) és a lélegeztető-ellátással összefüggő bakteriális tüdőgyulladás (VABP) ), a hatékonyságát és biztonságosságát a kórházi kapcsolódó tüdőgyulladás (NP) beleértve az egészségügyi kapcsolódó bakteriális tüdőgyulladás (HCABP). A vizsgálatban a betegeket véletlenszerűen 1:1 arányban osztották be, és cefiderocol-t kaptak (8 óránként, 2 g intravénásan 3 órán belül minden alkalommal) vagy nagy dózisú meropenemet (8 óránként, minden alkalommal 3 óránként) Intravénás infúzió2g), 7-14 napon keresztül kórházba szállították. Ezenkívül két kezelési csoport kapott linezolidot további 5 napig, hogy lefedjék a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) és gram- negatív baktériumokat. A biztonságosságot 28 nappal a kezelés befejezése után vizsgálták, kivéve, ha tartósan súlyos nemkívánatos események jelentkeztek.

Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálat elérte a non-inferioritás elsődleges végpontját: a módosított beválasztási (mITT) populációban, a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdését követő 14. Ezenkívül a cefiderocol több kulcsfontosságú másodlagos végpontot is elért a nagy dózisú meropenemhez képest, beleértve a klinikai eredményeket (64,8% vs. 66,7%) kúra idején (kúra vizsgálata, TOC, definíció szerint 7 nappal a kezelés befejezése után). ; Különbség: -2.0, 95%CI: -12.5, 8.5) és mikrobiális felszámolási arány (47,6% vs 48%; Különbség: -1,4, 95%CI: -13,5, 10,7), 28 napos összmortalitás (21,0% vs. 20,5%; különbség: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Ezenkívül a vizsgálat eredményei azt is kimutatták, hogy a módosított kezelési szándék (mITT) csoportban a fő célkórokozók klinikai gyógyulási aránya hasonló volt a cefiderocol kezelési csoport és a nagy dózisú meropenem kezelési csoport között: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] vs 65,9% [29/44]; különbség: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; különbség: 4,1, 95%CI: -25,8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70.8% [17/24]; különbség: 4.2, 95%CI: -30.4, 22.. 0), Bowman immobile Bacillus (52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; különbség: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

A vizsgálatban más biztonságossági jeleket nem figyeltek meg. A nemkívánatos események (TEAE) incidenciája hasonló volt a cefiderocol kezelési csoport és a nagy dózisú meropenem kezelési csoport között: TEAE (87,8% vs 86,0%), súlyos nemkívánatos események a kezelés alatt (SAE: 36,5% vs 30,0%), kábítószerrel összefüggő SAE (2, 0% vs. 3,3%), teae miatti abbahagyás (8, 1% vs. 9, 3%), teae halálhoz vezető (26,4% vs. 23,3%).

cefiderocol molekuláris szerkezeti képlet (Forrás: eBiochemicals)

A Fetroja hatóanyaga a cefiderocol, amely egy új típusú vashordozó cefalosporin, amely egyedülálló mechanizmussal rendelkezik a Gram-negatív baktériumok sejtmembránjába való behatoláshoz (beleértve a multi-rezisztens baktériumokat is), és képes legyőzni a karbapenemeket. A gyógyszer-rezisztencia három fő mechanizmusának egyedülálló képessége (megváltozott porin csatornák, β-laktamáz inaktiválása és efflux szivattyúk túlzott termelése). A Cefiderocol kötődik a vashoz, és aktívan szállítják a bakteriális sejtekbe a sejtmembrán külső membránján keresztül a bakteriális vas szállító fehérjén keresztül. Ez a trójai faló stratégia lehetővé teszi a cefiderocol, hogy elérje a magasabb koncentrációban a bakteriális sejt periplazmában, kötődik a penicillin-kötő fehérjék a periplazmikus térben, és gátolja a bakteriális sejtfal szintézisét.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a cefiderocol erős aktivitást mutat az összes Gram-negatív baktériummal szemben, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által meghatározott legmagasabb prioritással, beleértve a kulcsfontosságú karbapenem-rezisztens Gram-negatív, nem erjedő Scinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, tűzálló karbape-rezisztens Enterobacteriaceae- t. a cefiderocol-t olyan betegségekben való alkalmazásra fejlesztették ki, ahol a halálozási arány magas, és súlyos kielégítetlen orvosi szükségletek vannak.

Az antibiotikum-rezisztencia (AMR) olyan egészségügyi teher, amellyel sürgősen foglalkozni kell. Csak az Egyesült Államokban és Európában évente 56 000 ember hal meg antibiotikum-rezisztens fertőzésekben. Ha nem hoznak intézkedéseket, évente 10 millió ember hal meg antibiotikum-rezisztens fertőzések miatt, és 2050-re a globális gazdasági teher 100 billió dollár lesz.

Alapján az egyedülálló módon behatolanak a sejtfal a Gram-negatív baktériumok és a képesség, hogy felszámolja a többszörös rezisztencia mechanizmusok baktériumok antibiotikumok, Fetroja segít kitölteni egy nagyon fontos kielégítetlen orvosi szükség után indult.