A Zai Lab / Cullinan Oncology kizárólagos engedélyt kapott: a következő generációs CLF-081 EGFR-gátlót vezették be Kínába!

A Zai Lab és a Cullinan Oncology nemrégiben jelentette be, hogy kizárólagos licencügyi együttműködésre tettek szert a CLN-081 fejlesztésének, gyártásának és forgalmazásának előmozdítására Nagy-Kínában (beleértve Kínát, Hongkongot, Makaót és Tajvant is). A Cullinan Oncology egy biogyógyszeripari vállalat, amelynek székhelye az Egyesült Államokban található, és amelynek célja a rákos betegek számára transzformatív potenciállal rendelkező, daganat-célzott terápiák és immun-onkológiai terápiák sokrétű fejlesztése.

A CLN-081 (korábban TAS6417 néven ismert) orális kis molekulájú tirozin-kináz inhibitor (TKI), amely egy következő generációs irreverzibilis EGFR inhibitor, amely szelektíven képes megcélozni az EGFR mutánsokat expresszáló sejteket. Az 1 / 2a fázisú dózis eszkalációs és expanziós vizsgálat (NCT04036682) jelenleg folyamatban van, és jelenleg EGFR exon 20 inszerciós mutáció (Ex20ins) mutációkat végeznek, amelyeket platina tartalmú kemoterápiával vagy más jóváhagyott standard terápiával kezeltek. sejtes tüdőrákot (NSCLC), a CLN-081 különböző dózisait (orálisan naponta kétszer) értékelték.

Jelenleg EGFR Ex20ins mutációval rendelkező NSCLC betegeknél nincs globálisan jóváhagyott kezelési lehetőség. Ezen a területen a leggyorsabb előrelépés a Johnson&erősítő; A Johnson&bispecifikus antitest amivantamab, amely e hónap elején és végén már marketing kérelmet nyújtott be az Egyesült Államokban és az Európai Unióban. A további fókuszálandó területek közé tartozik a poziotinib (Pozitinib, a Luye Pharma kínai jogokkal rendelkezik) és a TAK-788 (mobocertinib, Takeda), ez utóbbi szerepel a&idézetben; az Állami Gyógyszerügyi Igazgatóság GGG Drug Evaluation Centerje (CDE) által; lokálisan előrehaladott vagy áttétes nem kissejtes tüdőrákos betegek (NSCLC) kezelésére EGFR Ex20ins kezelésben, akik korábban legalább egy szisztémás kemoterápiában részesültek.

CLN-081 kémiai szerkezet (kép forrása: medchemexpress.com)

A megállapodás feltételei szerint a Cullinan Pearl, a Cullinan Oncology leányvállalata 20 millió USD előleget kap, és jogosult fejlesztési, szabályozási és értékesítésalapú mérföldkő kifizetésekre, legfeljebb 211 millió USD értékben. Ezenkívül a Zai Lab jogdíjakat fizet a Cullinan-nak a CLN-081' éves kínai nettó árbevétele alapján. A Zai Lab kizárólagos jogokat kap a CLN-081 fejlesztésére, gyártására és forgalmazására Nagy-Kínában.

Dr. Du Ying, a Zai Lab alapítója, elnök-vezérigazgatója elmondta: „Ez az EGFR exon 20 inszerciós mutáció (Ex20ins) célzott gyógyszer, amely ezúttal együttműködik a Cullinan-nal, potenciálisan a kategóriájában a legjobb gyógyszerré válhat. A Ding Medicine meglévő tüdőrák-termékvezetéke szinergikus hatást fejt ki, hogy tovább erősítsük ezen betegség területén történő bevezetésünket. Kína az egyik legmagasabb tüdőrákos EGFR mutációs ráta, és továbbra is óriási a kereslet az Ex20ins mutáns nem kissejtes tüdőrák iránt amint lehetséges."

Owen Hughes, a Cullinan Oncology vezérigazgatója elmondta:" A Zai Lab a legideálisabb partner a klinikai fejlesztésben és a kereskedelemben Nagy-Kínában. Nagyon örülünk, hogy együttműködhetünk velük a CLN-081 fejlesztésében. Nincsenek forgalomba hozott EGFR-gátlók. Teljes mértékben meg tudja oldani a 20. exonba beillesztett mutációk problémáját. Úgy gondoljuk, hogy a CLN-081 a meglévő hatékonysági és biztonsági adatokkal kielégítheti az ilyen mutációkkal rendelkező betegek kezelésének óriási szükségletét. Bízunk benne, hogy találkozunk a Zai Lab Cooperation céggel, hogy a lehető leghamarabb elkezdhessük a CLN-081 fejlesztését Kínában."

Jelenleg az EGFR mutációkat célzó TKI-k vannak kifejlesztve és jóváhagyva, de ezek a TKI-k nagyrészt hatástalanok az EGFR exon 20 inszerciós mutációival (Ex20ins) szemben. Az EGFR Ex20ins kezeléssel előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek átlagos túlélése (mOS) körülbelül 9 hónap. Ezzel szemben az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő, érzékeny mutációkkal (például Ex19del, L858R) rendelkező betegek mOS-értéke körülbelül 40 hónap. Ezért sürgősen szükség van olyan új EGFR-TKI kifejlesztésére, amelyek az Ex20ins mutációkat célozzák meg, anélkül, hogy befolyásolnák a vad típusú (WT) EGFR-t, a hatékonyság maximalizálása és a terápiás ablak megerősítése érdekében a WT által vezérelt toxicitás csökkentésével.

A CLN-081 egy új típusú orális EGFR inhibitor, amely Ex20ins mutációval szemben aktív. A gyógyszer hatékony Ex20ins mutációgátló, nagyobb szelektivitással, mint a WT-EGFR, ami azt jelzi, hogy klinikai kezelési ideje szélesebb lehet, mint a legtöbb jóváhagyott / fejlesztés alatt álló EGFR-TKI.

Az első humán, 1 / 2a fázisú klinikai vizsgálat időközi eredményeit az ESMO ez év szeptemberi virtuális konferenciáján jelentették be ((A részletekért kattintson: A CLN-081 előzetes biztonságossága és aktivitása NSCLC-ben, EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20)) Az 1. fázisú dózisemelés-vizsgálat 22 betegének adatait beleszámítva az adatok elhatárolásáig (2020. szeptember 1.), a dózistartomány 30-150 mg, naponta kétszer orálisan. Az adatok azt mutatják, hogy a CLN-081 elfogadható biztonság nem volt dóziskorlátozó toxicitás (DLT), nem volt 3. vagy annál magasabb fokú gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény. A leggyakoribb gyógyszerekkel kapcsolatos nemkívánatos események a bőrkiütés és a száraz bőr voltak.

A kezelt EGFR Ex20ins NSCLC betegek ebben a csoportjában (a betegek több mint 80 % 2 vagy több szisztémás kezelési lehetőséget kapott, beleértve az immun-onkológiai terápiát és a célzott terápiát), több dózis szintjén figyelemre méltó eredményeket figyeltek meg. Előzetes daganatellenes aktivitás ösztönzése, beleértve a kezdeti dózisszintet 30 mg. A kezelésben részesült 22 beteg közül 17 beteg tudta felmérni az objektív választ az adatok megszakításakor, és 5 beteg még nem érte el a kezdeti vizsgálati időt. Az értékelhető válaszreakcióval rendelkező 17 beteg közül 6 objektív remissziót észlelt (teljes remisszió arány ORR = 35 %), ebből 2 részleges remissziót (PR) igazolt, 3 részleges remissziót, amely még nem érte el a megerősítő vizsgálati időt, és 1 Meg nem erősített részleges megkönnyebbülés. A fennmaradó 11 beteg hatékonysága értékelhető minden stabil betegségben szenvedő beteg esetében (betegség-kontroll arány DCR = 65 %), és a célváltozások tartománya +3 % -21 % -ig. E 11 beteg közül 9 beteg volt stabil állapotban az adatok megszakításakor.

Különösen érdemes megemlíteni, hogy a korábban poziotinibet és / vagy TAK-788-ot (mobocertinibet) kapó 4 beteg közül 2 részleges remissziót ért el (PR, 1 megerősített, 1 meg nem erősített). hónap (tartomány: 3-8 hónap).

Poziotinib (Poziotinib) kémiai szerkezete (kép forrása: selleck.cn)

A poziotinib a Hanmei Pharmaceutical által kifejlesztett pan-HER tirozin-kináz inhibitor, amely erősen gátolhatja az EGFR Ex20ins-t. A Luye Pharma jogokkal rendelkezik a kínai piacra.

A TAK-788 (mobocertinib) a Takeda által kifejlesztett, következő generációs, erős és szelektív kis molekulájú TKI, amely az EGFR és a HER2 exon 20 inszerciós mutációit célozza meg. Érdemes megjegyezni, hogy a TAK-788-at (mobocertinib) ez év áprilisában az Egyesült Államok FDA megkapta az Áttörő Gyógyszerjelleggel (BTD), és bekerült a Nemzeti Orvosi Termékigazgatóság (NMPA) „Áttörő gyógyszerértékelő központjába (CDE). ”Idén októberben. Terápiás gyógyszerek" olyan lokálisan előrehaladott vagy áttétes nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegek kezelésére alkalmazzák EGFR Ex20ins kezelésben, akik korábban legalább egy szisztémás kemoterápiában részesültek.

A mobocertinib kémiai szerkezete (kép forrása: medchemexpress.cn)

Jelenleg globálisan nincs jóváhagyott kezelési terv az adott típusú NSCLC kezelésére. A 1/2 fázisú klinikai vizsgálatban a TAK-788 (mobocertinib, 160 mg, orálisan naponta egyszer) erős hatékonyságot mutatott lokálisan előrehaladott vagy áttétes NSCLC betegek kezelésében olyan daganatokban, amelyek EGFR Ex20ins mutációkat hordoztak és korábban szisztémás kemoterápiában részesültek: közepes A progresszió- a szabad túlélés (PFS) 7,3 hónap volt, az általános válaszarány (ORR) 43% (n=12/28). A vizsgálatban a TAK-788 (mobocertinib) biztonságossága kontrollálható volt (n=72), és a kezeléssel kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (85%), hányinger (43%), kiütés (36%) és hányás (29%)) és csökkent étvágy (25%).

Ezenkívül e hónap elején és a hónap végén a Johnson&erősítő; Johnson benyújtotta az amivantamab bispecifikus antitestet (JNJ-61186372, JNJ-6372) az Egyesült Államok FDA-jához és az EU EMA-hoz a betegség progressziójának és az platina tartalmú kemoterápia sikertelensége utáni EGFR-hordozás kezelésére. Metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek Ex20ins mutációval. Ez jelenti az első szabályozási kérelmet, amelyet az Európai Unió és az Egyesült Államok nyújtott be az NSCLC betegek EGFR Ex20ins mutációkkal történő kezelésére. Jóváhagyása esetén az amivantamab lesz az első olyan kezelés, amely kifejezetten az EGFR Ex20ins mutáns NSCLC-t célozza meg.

amivantamab hatásmechanizmusa

Idén márciusban az amivantamabot az amerikai FDA megkapta az Áttörő Gyógyszer Megnevezéssel (BTD) is. Az 1. fázisú CHRYSALIS vizsgálat adatai (NCT02609776) azt mutatták, hogy az előrehaladott NSCLC-s betegeknél, akiknek EGFR Ex20ins mutációja volt, az amivantamab-kezelés tartós remissziót mutatott: (1) Az összes értékelhető beteg közül az általános válaszarány (ORR) 36% volt, válasz (DOR) 10 hónap, a klinikai haszon arány (≥partiális válasz [PR] + betegség stabilitása ≥12 hét) 67%; (2) Azon értékelhető betegek körében, akik korábban platina tartalmú kemoterápiában részesültek, az ORR 41%, a medián DOR 7 hónap és a klinikai haszon arány 72% volt.