Evobrutinib: Az első BTK-gátló, amely csökkenti a lassan kiterjedő léziót (SLE)!

A Merck (Merck KGaA) a közelmúltban az Európai Sclerosis Multiplex Kezelési és Kutatási Szövetségének (ECTRIMS) 37. Kongresszusán jelentette be a 2. fázisú klinikai vizsgálat utóelemzési adatait, amely megerősítette: a szájüregi, központi idegrendszer (CNS) permeabilitását. , A teljesen kovalens Bruton' tirozin-kináz gátló (BTKi) evobrutinib befolyásolhatja a központi idegrendszer (CNS) krónikus gyulladásával összefüggő agykárosodást, így ez az első, amelyről kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a lassú tágulási elváltozásokat ( lassan bővülő elváltozás, SEL) BTKi. A SEL egy krónikus, aktív, demyelinizáló sclerosis multiplex (MS) elváltozás, és az SM-betegség progressziójának korai indikátora.

A 2. fázisú vizsgálat elemzése az evobrutinib-kezelés SEL-térfogatra gyakorolt ​​hatását értékelte a kiindulási vizsgálattól a 48. hétig. A placebóval összehasonlítva az evobrutinib dózisfüggő módon csökkentette a SEL térfogatát, a legnagyobb hatást napi kétszer 75 mg-mal érte el (p =0,047). Az alcsoport-elemzésben az evobrutinib SEL-térfogatra gyakorolt ​​hatása is különösen nyilvánvaló volt a súlyosabb betegségben szenvedő betegeknél.

A SEL az idegsejtek károsodásának felhalmozódásának, különösen az axonvesztésnek a lehetséges eredménye, és előfordulásának semmi köze a Gd{0}} léziókhoz kapcsolódó akut gyulladáshoz. Ezek az eredmények a Gd+ elváltozások korábban bejelentett csökkenésével párosulva azt jelzik, hogy az evobrutinib csökkentheti az akut és krónikus ideggyulladást, amelyek együttesen hozzájárulnak a rokkantság súlyosbodásához. Ez az elemzés először mutatta meg, hogy a BTK-gátlók jelentősen csökkenthetik a SEL térfogatát visszatérő SM-ben szenvedő betegeknél, további bizonyítékot szolgáltatva az evobrutinib hatásmechanizmusának alátámasztására az RMS kezelésében, és rávilágít a molekula neurodegenerációra és neurodegenerációra kifejtett lehetséges hatására. betegség progressziója.

A SEL térfogatmérése mellett a vér neurofilamentum könnyű lánc (NfL) szintjének felmérése egy másik feltörekvő módszer az SM-betegség progressziójának felmérésére. A korábban megosztott adatok azt mutatták, hogy az evobrutinib már a 12. héten jelentősen csökkentette a vér NfL-szintjét, és az NfL-szintek még a 24. héten is csökkentek az utolsó elemzés időpontjában.

A találkozón bejelentett 2. fázisú vizsgálat poszt mortem elemzésének egy másik új adata azt mutatta, hogy az NfL magas kiindulási szintje előre jelezheti a kiújulást és a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) léziók aktivitásának növekedését. A placebóval vagy a 25 mg evobrutinibbel (naponta egyszer) összehasonlítva a 75 mg evobrutinib (naponta egyszer) vagy naponta kétszer a 24 hetes kezelési időszak alatt csökkentheti az MRI és a kiújulás kimenetelét, még az előrehaladott SM-betegeknél is, akiknél magas a kiindulási NfL szint. Az NfL-adatokból és a SEL-adatokból származó ezen előzetes megállapítások továbbra is azt mutatják, hogy az evobrutinib potenciális előnyökkel jár a betegség progressziójában.

Az ülésen ismertették a BTK-gátlók legátfogóbb biztonsági adatsorát is az autoimmun betegségekben. Az elemzés 1083 szisztémás lupus erythematosusban (SLE) és rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő RMS-ben szenvedő, 3. fázisú klinikai vizsgálat összesített adatait használja, beleértve a különböző dózisokat (25 mg vagy 75 mg naponta egyszer, vagy 50 mg vagy 75 mg naponta kétszer). Az elemzés azt mutatta, hogy az evobrutinib általában jól tolerálható, és a mellékhatások előfordulási gyakorisága a placebóhoz képest hasonló volt az indikációkban és a vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a húgyúti fertőzések (9,5% vs 8,5% [placebo]), nasopharyngitis (7,3% vs 5,5% [placebo]), hasmenés (6,2% vs 4,8% [placebo]) és C-szint emelkedett aminotranszferáz (ALT) voltak. ) (2,9% vs 1,5% [placebo]). A máj transzamináz emelkedése tünetmentes és reverzibilis a gyógyszer abbahagyása után.

Danny Bar Zohar, MD, a Merck egészségügyi üzletágának globális fejlesztési részlegének vezetője elmondta: „Sürgősen szükség van új terápiákra az RMS korai krónikus ideggyulladásának kezelésére, hogy hatékonyan megakadályozzuk a rokkantság progresszióját és felhalmozódását. Az evobrutinib az első a maga nemében a SEL-en és az NfL-en. -in-class) A BTKi adatok a betegség progresszióját jósolják, ami tovább erősíti azt a hitünket, hogy az evobrutinib a legjobb kezelési lehetőség relapszusos SM-ben szenvedő betegek számára."

Az evobrutinib kémiai szerkezete

A sclerosis multiplex (SM) egy krónikus gyulladásos központi idegrendszeri betegség, és a fiatalok leggyakoribb nem traumás, mozgáskorlátozottságot okozó neurológiai betegsége. Becslések szerint világszerte körülbelül 2,8 millió ember szenved SM-ben. Bár a tünetek eltérőek lehetnek, az SM leggyakoribb tünetei közé tartozik a homályos látás, a végtagok zsibbadása vagy bizsergése, valamint az erő- és koordinációs problémák. A sclerosis multiplex kiújuló típusa a leggyakoribb.

Az evobrutinib (M2951) jelenleg klinikai fejlesztés alatt áll, hogy feltárja az SM kezelésében rejlő lehetőségeket. A gyógyszer a Bruton' tirozin kináz (BTK) orális, erősen szelektív inhibitora. A BTK fontos szerepet játszik számos immunsejt, köztük a B-limfociták és makrofágok fejlődésében és működésében.

Az evobrutinibet úgy tervezték, hogy gátolja a fő B-sejtes válaszokat, például a proliferációt, az antitestek és citokinek felszabadulását anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a T-sejteket. Úgy gondolják, hogy a BTK gátlása gátolja az autoantitest-termelő sejteket. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a BTK gátlása terápiás hatással lehet bizonyos autoimmun betegségekre. Jelenleg a globális III. fázisú klinikai fejlesztési projektben az evobrutinibet értékelik az SM kezelésére. A projekt 2 kulcsfontosságú III. fázisú vizsgálatot tartalmaz, az EVOLUTION RMS 1 és 2. Az evobrutinib jelenleg klinikai fejlesztés alatt áll, és egyetlen ország sem hagyta jóvá.