Novartis STAMP inhibitor Asciminib fázis III hatékonyságbeats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis nemrég bejelentette a részletes eredményeit a fázis III ASCEMBL tanulmány a célzott rákellenes gyógyszer asciminib (ABL001) a 62 éves ülésén az American Society of Hematology (ASH). A vizsgálatot Philadelphia kromoszóma-pozitív krónikus mielogén leukémiában (Ph+CML-CP) szenvedő betegeken végezték, akik legalább két tirozin-kináz inhibitorral (TKI) szemben rezisztensek vagy intoleránsak. Az adatok azt mutatták, hogy a vizsgálat elérte az elsődleges végpontot: a kezelés 24. A kutatási adatok alapján a Novartis azt tervezi, hogy 2021 első felében új gyógyszerkérelmet nyújt be az Asciminib iránt az Egyesült Államokban és az Európai Unióban.

Bár jelentős előrelépés történt a CML kezelésében, sok beteg, aki két vagy több TKI kezelést kap, intoleranciát tapasztal. Például, egy kutatási elemzés a betegek, akik nem két TKI kezelések, azt találták, hogy akár 55% A betegek intoleráns a kezelés. Ezenkívül a gyógyszer-rezisztencia aránya még mindig magas a későbbi szakaszban kezelt betegeknél; a második vonalas kezelés során a betegek legalább 60% - a nem tudja elérni az MMR-t, és a betegek 56% - a nem éri el a teljes citogenetikai választ (CCyR) az utánkövetést követő 2 éven belül. Mivel kevés kezelési lehetőség maradt, és jelenleg nincs a kezelési irányelveknek megfelelően megállapított harmadik vonalbeli kezelési szabvány, a két vagy több TKI-vel szemben rezisztens vagy intoleráns betegeknél nagy a progresszió kockázata.

Asciminib egy STAMP-gátló, amely korábban kapott Fast Track Status (FTD) az amerikai FDA. A gyógyszer olyan gyógyszer, amely kifejezetten a BCR-ABL1 fehérje miristoil zsebét (STAMP) célozza meg, amely a BCR-ABL1-et inaktív konformációba rögzíti. A jelenleg piacon lévő versenyképes gyógyszerek et a BCR-ABL1 fehérje ATP kötőhelyével kombinálják. Asciminib jár el egy másik része a kináz, az ABL myristoyl zsebében.

Stamp-gátlóként az asciminib leküzdheti a BCR-ABL1 ATP kötőhelyén lévő mutációkat, amelyek segíthetnek megoldani a TKI rezisztenciát a CML későbbi kezelésében, és megoldhatják a célon kívüli aktivitást, ezáltal javítva a betegek prognózisát. Jelenleg, Novartis végez számos klinikai vizsgálatok értékelésére asciminib a CML betegek, akik kaptak több terápiák, valamint más TKI-k kezelésére újonnan diagnosztizált CML betegek.

Dr. Michael J. Mauro, a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Myeloproliferatív Tumor Programjának igazgatója és a Weill Cornell School of Medicine professzora a következőket mondta: "Ezek a fontos összehasonlító adatok lenyűgözőek, és erősítik az asciminib képességét a krónikus betegségek leküzdésére. A CML kulcsszerepet játszhat a CML késői kezelésével járó kezelési kihívásokban. Bár a megjelenése és bővítése TKI terápia hozott óriási előrelépést CML betegek az elmúlt néhány évtizedben, sok a betegek előrehaladott kezelés még mindig szembe válaszok hiány, betegség progressziója, és elviselhetetlen mellékhatások."

John Tsai, a Global Drug Development vezetője és a Novartis Pharmaceuticals vezető orvosi tisztje a következőket mondta: "A Novartis sok éven át a CML kutatás ának élvonalában volt, és jelentősen megváltoztatta a betegek prognózisát. Nagyon büszkék vagyunk arra, hogy képesek vagyunk reagálni azokra, akik nem megfelelően reagálnak a jelenleg rendelkezésre álló TKI-kre. Vagy intoleráns betegek kifejlesztettek egy potenciálisan átalakító gyógyszer: egy új típusú STAMP-gátló. Vannak jelentős kielégítetlen orvosi igények utáni CML temperamentum. Ezen eredmények alapján úgy véljük, hogy az asciminib képes arra, hogy beteggé váljon Egy fontos új lehetőség. Bízunk benne, hogy megosztjuk az adatokat a szabályozóhatóságokkal és világszerte benyújtjuk az adatokat."

Asciminib kémiai szerkezet (kép forrás: medchemexpress.cn)

Az elmúlt években a CML kezelése előrelépést ért el. Ph+CML betegek kezelésekor a klinikusok néhány TKI közül választhatnak, beleértve a Novartis Gleevec (imatinib) és a Tasigna (nilotinib) betegeket. A legtöbb gyógyszeres kezelésben részesülő beteg 10 év után is életben van, de még mindig fennáll a betegség progressziójának kockázata.

Bár a betegek, akik rezisztensek a kezdeti kezelés átválthat egy másik TKI (azaz szekvenciális TKI terápia), sok jóváhagyott terápiák cél ugyanazt az ATP kötelező helyén az ABL1 kináz. A hasonlóság e terápiák azt jelenti, hogy mutációk egy régióban a kináz teheti sok gyógyszer hatástalan. Más szóval, szekvenciális TKI kezelés összefüggésbe hozható a megnövekedett gyógyszer-rezisztencia és az intolerancia.

Az ASCEMBL vizsgálatban 233 beteget osztottak be véletlenszerűen asciminib (40 mg naponta kétszer, n = 157) vagy Bosulif (500 mg naponta egyszer, n = 76) fogására. Az adatok azt mutatták, hogy a kezelés 24.

Az asciminib- csoportban és a Bosulif- csoportban a 3. Az asciminib csoportban a nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyó betegek aránya 5, 8% volt, szemben a Bosulif csoport 21, 1% - ával. Hasonlóképpen, az asciminib csoportban az adag megszakítását és/vagy dózismódosítást igénylő nemkívánatos események gyakorisága alacsonyabb volt, mint a Bosulif -nál (37, 8% vs. 60, 5%). Az adatlevágás idején az asciminib csoportban a Betegek nagyobb hányada kapott még kezelést a Bosulif csoporthoz képest (61, 8% vs. 30,3%).

A ≥3 besorolási fokozatban előforduló leggyakoribb nemkívánatos események (incidenciák> 10%) az asciminib csoportban a thrombocytopenia (17,3%) neutropénia (14,7%), míg a Bosulif csoport ban emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT) (14,5%), neutropenia (11,8%) hasmenés (10,5%). Két beteg (1,3%) az asciminib csoportban (ischaemiás stroke és artériás embólia) meghalt; a Bosulif csoportban egy (1,3%) beteg (szeptikus sokk) meghalt. A leggyakoribb nemkívánatos események (minden osztály; ≥20%): thrombocytopenia (28,8%) és neutropenia (21,8%) az asciminib csoportban, hasmenés (71,1%) hányinger (46,1%) a Bosulif csoportban emelkedett ALT (27,6%), hányás (26,3%), bőrkiütés (23,7%), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (21,1%), neutropenia (21,1%) és thrombocytopenia (18,4%) között.