A kutatók kifejlesztettek egy új generációt a BCR-ABL kináz inhibitorokból, amelyek legyőzik az imatinib rezisztenciát

Liu Qingsong, a Kínai Tudományos Akadémia Hefei Kutatóintézetének Egészségügyi és Orvostechnikai Intézetének kutatója új előrelépést ért el a krónikus mielogén leukémia (CML) kezelésében, és kifejlesztette a BRC-ABL kináz inhibitor új generációját, amely képes leküzdeni az imatinib CHMFL-48 többszörös rezisztenciamutációit, a kapcsolódó kutatási eredményeket online publikálták az European Journal of Pharmacology.

A krónikus mielogén leukémia egy rosszindulatú csontvelő hematopoietikus őssejtdaganat, amely az újonnan megjelenő leukémiák 15% -át teszi ki felnőtteknél. A BCR-ABL fúziós gén a CML-hez vezető fő tényező, ezért széles körben kutatták gyógyszeres célpontként. Az első forgalomba hozatali engedélyezett BCR-ABL inhibitorként az imatinibet sikeresen alkalmazták a CML első vonalbeli kezelésében. A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a hosszabb gyógyszeres idő mellett elkerülhetetlen, hogy a klinikán lévő cél miatt másodszor is eljusson. A mutációk okozta gyógyszerrezisztencia. Bár a másodvonalbeli gyógyszerek, mint például a dasatinib, képesek legyőzni bizonyos rezisztenciamutációkat, nem tudják legyőzni a T315I mutációt a BCR-ABL kapuőrben. Bár a harmadik vonalas panatinib gyógyszer képes legyőzni a T315I mutációt, növeli a vénás tromboembólia, az artériás magas vérnyomás és a súlyos artériás elzáródás kockázatát, korlátozva annak klinikai alkalmazását. Ezért egy olyan BCR-ABL inhibitor kifejlesztése, amely képes leküzdeni az imatinib többszörös rezisztenciamutációit és jó biztonsággal rendelkezik, fontos klinikai értékkel bír.

A kutatók számítógéppel támogatott gyógyszertervezést alkalmaztak, és szerkezetoptimalizálás révén kifejlesztettek egy nagyon aktív kis molekula CHMFL-48-at. Fehérje- és sejtszintű vizsgálatok kimutatták, hogy a CHMFL-48 hatékonyan gátolhatja a vad típusú BCR-ABL (wt) kinázt és egy sor imatinib-rezisztens mutációt, beleértve a T315I, F317L, E255K, Y253F és M351T. A vad típusú BCR-ABL és a BCR-ABL mutáns sejtjelző útvonalak kimutatásakor azt találták, hogy a CHMFL-48 jelentősen gátolhatja a BCR-ABL és annak downstream jelátviteli útvonalainak, például a STAT5 és a CRKL autofoszforilációját; és blokkolja a sejtciklust a G0-G1 fázisban a sejt apoptózisa indukálódik. In vivo farmakodinamikai kísérletek azt mutatják, hogy a CHMFL-48 jelentősen gátolhatja a K562 sejtek által konstruált egér szubkután transzplantált tumorok növekedését 25 mg / kg / nap dózisban, és a tumor gátlási sebessége (TGI) elérheti a 100% -ot. A p210-T315I BaF3 sejtek által készített egérmodell szintén jó tumorellenes hatást mutatott. 100 mg / kg / nap dózisnál a tumor gátlási aránya elérheti a 48% -ot.