Takeda Maribavir kiemelt felülvizsgálatot kapott az amerikai FDA-tól

A Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nemrégiben jelentette be, hogy az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) elfogadta a maribavir vírusellenes gyógyszer (TAK-620) új gyógyszeres alkalmazását (NDA), és elsőbbségi felülvizsgálatot adott, amelyet szilárd szervátültetésnél (SOT) használnak. ). Vagy haematopoietikus sejttranszplantált (HCT) címzettek a refrakter kezelésre, gyógyszerrezisztencia (R / R) citomegalovírus (CMV) fertőzéssel vagy anélkül. Ha jóváhagyják, a maribavir lesz az első és egyetlen gyógyszer, amelyet transzplantált betegeknél alkalmaznak az R / R CMV fertőzés kezelésére a transzplantáció után.

A CMV a β herpeszvírus alcsalád DNS-vírusa, nagy fajspecifitással. Az ember a humán citomegalovírus (HCMV) egyetlen gazdája. A CMV egy általános vírus, amely minden korosztályt megfertőzhet. 40 éves korára a felnőttek több mint fele fertőzött CMV-vel, és a legtöbbjüknek nincsenek tünetei vagy jelei. Gyengített immunitású embereknél (ideértve a szerv- vagy őssejt-transzplantált betegeket is) a CMV-fertőzés súlyos klinikai szövődmény, amely szöveti invazív betegséghez vezethet, és végül végzetes lehet. A meglévő vírusellenes terápiák alkalmazhatók a CMV kezelésére, de ezek a terápiák korlátozottak lehetnek a mellékhatások és / vagy a gyógyszerrezisztencia miatt.

A maribavir orálisan biológiailag hozzáférhető anti-citomegalovírus (CMV) vegyület. Jelenleg ez az egyetlen a 3. fázisú klinikai fejlesztés során, amelyet szilárd szervátültetésben (SOT) vagy hematopoietikus sejttranszplantációban (HCT) alkalmaznak transzplantáció utáni vírusellenes gyógyszerek kezelésére CMV-fertőzésben / betegségben szenvedő betegeknél. A maribavir az egyetlen CMV vírusellenes gyógyszer, amely megcélozza és gátolja az UL97 protein kinázt és annak természetes szubsztrátumát. A CMV jelenlegi kezelése nehéz kompromisszumokhoz kapcsolódik, beleértve a toxicitás és a viremia clearance kezelését. Jóváhagyás esetén a maribavir képes lesz a transzplantáció után a refrakter CMV kezelésének újradefiniálására, függetlenül a rezisztenciától.

A maribavir NDA a 3. fázisú sarkalatos TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) kísérleten alapul, amelynek fő eredményeit az idén februárban 2021-ben megrendezett Transzplantációs és Sejtterápiás (TCT) konferencián jelentették be, és az alcsoport elemzési eredményeit megjelent ez év márciusában, 2021-ben. Bejelentve az Európai Vér- és Csonttranszplantációs Társaság (EBMT) 47. éves ülésén. A fő eredmények azt mutatják, hogy a maribavir hatékonyabb, mint a hagyományos antivirális terápia (IAT), elérve a vizsgálat elsődleges és legfontosabb másodlagos végpontját. Ezenkívül a maribavir alacsonyabb kezelési toxicitással rendelkezik, mint a hagyományos antivirális kezelések. Az alcsoportelemzés eredményei alátámasztják a teljes randomizált populáció hatékonysági eredményeit.

Obi Umeh, MD, a Takeda alelnöke és a globális maribavir projekt vezetője elmondta: „A CMV az egyik leggyakoribb vírusfertőzés a transzplantált betegek körében. Jelenleg a vírusellenes kezelés lehetőségei korlátozottak. Az orvosoknak óvatosnak kell lenniük a víruseltávolítás és a mellékhatások kezelése között. Egyensúly, amely befolyásolhatja a betegek ellátását és a transzplantáció eredményeit. Az NFÜ FDA általi elfogadása fontos mérföldkő a maribavir projekt előrelépése szempontjából. Jóváhagyása esetén a maribavir képes megváltoztatni a transzplantáció utáni CMV-kezelési tájat."

maribavir molekuláris szerkezete

A TAK-620-303 vizsgálatot refrakter transzplantált betegeknél végzik, gyógyszerrezisztencia (R / R) citomegalovírus (CMV) fertőzéssel / betegséggel vagy anélkül, és a TAK-620 vírusellenes gyógyszert (maribavir) vizsgálják. ) És összehasonlították a hagyományos vírusellenes gyógyszereket (a vizsgáló [IAT] által kijelölt kezelés, a következő gyógyszerek közül egy vagy több kombinációja: ganciklovir [ganciklovir], valganciklovir [valganciklovir], foszkarnet [foszkarnet], nyugati Dofovir [cidofovir]). . A vizsgálat elsődleges végpontja a CMV viremia clearance-e, amelyet a kezelés 8. hetében (a kezelési periódus végén) igazoltak, és a legfontosabb másodlagos végpont a CMV-clearance-arány és a tünetek kontrollja a 16. hétig.

A vizsgálat eredményei a teljes kísérleti populációból azt mutatták, hogy a maribavir a CMV viremia clearance-arányát tekintve jobb volt a hagyományos vírusellenes terápiánál a vizsgálat 8. hetében. Konkrétan: a vizsgálat nyolcadik hetében a vírusellenes terápiában részesült transzplantáltak között, gyógyszerrezisztenciával vagy anélkül, CMV-betegség / fertőzés, azon betegek aránya, akik igazolt CMV-virémia-clearance-t értek el (55,7%, n=131/235) több mint kétszerese volt a hagyományos kezelési csoportnak (23,9%, n=28/117) (korrigált különbség [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p&<0,001>

Az alcsoportelemzés adatai azt mutatták, hogy a transzplantált betegek között, akik az alapvizsgálat során genotípus-rezisztens CMV-fertőzésnek bizonyultak, azon betegek aránya, akik a vizsgálat 8. hetében (a kezelési időszak végén) igazolt CMV-virémia-clearance-t értek el ), maribavirral kezeltek. A csoport (62,8%, 76/121) több mint 3-szorosa volt az IAT-kezelési csoportnak (20,3%, 14/69) (korrigált különbség [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Ebben a vizsgálatban a maribavirral kezelt transzplantáltaknál kisebb volt a kezeléssel összefüggő toxicitások előfordulási gyakorisága, amelyek a szokásos antivirális terápiában gyakoriak. Konkrétan a maribavirral kezelt transzplantáltaknál kisebb volt a kezeléssel összefüggő neutropenia előfordulási gyakorisága, mint a valganciclovir / ganciclovir-nal kezelt transzplantáltaké (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), összehasonlítva a foszkarnettel kezelt transzplantáltakkal , a kezeléssel összefüggő akut vesekárosodás előfordulási gyakorisága alacsonyabb (1,7% [4/234] vs 19,1 [9/47]). A nemkívánatos események (TEAE) előfordulása a kezelés bármely szintjén a maribavir-csoportban és a hagyományos kezelési csoportban 97,4% (228/234), illetve 91,4% (106/116) volt. A maribavir csoportban a leggyakoribb TEAE a dysgeusia (35,9%, 84/234), a hányinger (8,5%, 20/234) és a hányás volt (7,7%). A TEAE-k előfordulása a maribavir csoportban és a hagyományos kezelési csoportban a vizsgálati gyógyszer abbahagyásához vezetett. Ezek 13,2% (31/234) és 31,9% (37/116) voltak. A kezeléssel összefüggő súlyos TEAE-k miatt 2 haláleset történt (minden kezelési csoportban 1).

A citomegalovírus (CMV) egy béta herpeszvírus, amely általában megfertőzi az embert; A felnőtt lakosság 40% -100% -a rendelkezik korábbi fertőzés szerológiai bizonyítékaival. A CMV általában látens és tünetmentes a testben, de immunszuppresszió során újra aktiválódhat. Az immunrendszer sérülése esetén súlyos betegségek alakulhatnak ki, beleértve azokat a betegeket is, akik immunszuppresszív szereket kapnak különböző transzplantációkkal kapcsolatban, például vérképző sejt transzplantációval (HCT) vagy szilárd szerv transzplantációval (SOT). A becslések szerint évente 200 000 felnőtt transzplantáció közül a CMV az egyik leggyakoribb vírusfertőzés a transzplantált betegek körében. A SOT-transzplantáltak becsült incidenciája 16-56%, a HCT-transzplantáltaknál pedig 30-70%. Transzplantált betegeknél a CMV reaktivációja súlyos következményekhez vezethet, beleértve az átültetett szervek elvesztését, és szélsőséges esetekben végzetes lehet. Az átültetés utáni CMV-fertőzés kezelésére szolgáló meglévő terápiák súlyos mellékhatásokat mutathatnak, dózismódosításra szorulhatnak, vagy nem képesek megfelelően gátolni a vírusreplikációt. Ezenkívül a meglévő terápiák miatt szükség lehet a kórházi kezelésre vagy meghosszabbítható az alkalmazás miatt.

A maribavir a benzimidazol-nukleozidok nevű gyógyszerek osztályába tartozik, amelyek célja a CMV UL97 protein-kinázának gátlása, ezáltal potenciálisan befolyásolhatja a CMV replikációjának számos kulcsfontosságú folyamatát, beleértve a vírus DNS-replikációját, a vírus gén expresszióját, a kapszulázást és az érett bevonatot. A héj megszökik a fertőzött sejt magjából.

A maribavir egy orálisan elérhető, vírusellenes terápia, jelenleg a III. Fázisú klinikai fejlesztés alatt áll, és a hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) vagy a CMV-fertőzéssel kísért szilárd szervek értékelését végzi, amelyek rezisztensek vagy refrakterek a jelenlegi standard CMV-terápiás gyógyszerekkel szemben. SOT) címzettek. Jelenleg a maribavirt egyetlen ország sem hagyta jóvá. Az Egyesült Államokban és az Európai Unióban a maribavir ritka betegségek gyógyszere megnevezést (ODD) kapott klinikailag súlyos CMV virémia kezelésére magas kockázatú betegcsoportokban és CMV betegség kezelésére immunhiányos betegeknél. Az Egyesült Államokban a maribavir áttörő gyógyszerjelölést (BTD) kapott a transzplantált betegek számára a korábbi terápiákkal szemben rezisztens vagy refrakter CMV-fertőzések kezelésére is. Kínában a maribavir 2020 áprilisában kapta meg a hallgatólagos engedélyt a klinikai vizsgálatokhoz, és fejlesztési indikációi a következők: CMV-fertőzések vagy betegségek kezelésére.