Az Iptacopan inhibitor hatékony a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) kezelésében!

A Novartis a közelmúltban bejelentette az iptacopan (LNP023) paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) kezelésére vonatkozó 2. fázisú klinikai vizsgálatának (NCT03896152) adatait. Az eredmények azt mutatták, hogy azoknál a PNH- s betegeknél, akik korábban nem kaptak C5- gátlót, az iptacopan monoterápia 12 héten keresztül jelentősen csökkentette az intravaszkuláris és extravaszkuláris hemolízist, és a legtöbb beteg vérátömlesztés nélkül gyors és tartós javulást ért el. Ebben a vizsgálatban az iptacopan jól tolerálható volt, és nem voltak váratlan biztonsági eredmények.

Az új kutatási eredmények azt mutatják, hogy az iptacopan monoterápiaként lehetséges a PNH számára. Egy másik, nyílt címkével ellátott FÁZIS II vizsgálat (NCT03439839) eredményei, amelyeket korábban a "Lancet Hematology"-ban tettek közzé, azt mutatták, hogy a PNH aktív hemolízissel a standard care terápia (C5 inhibitor Soliris [eculizumab]) után a betegeknél az iptacopan, mint kiegészítő terápia jelentősen javította a betegség aktivitásának hematológiai válaszát és biomarkerekét. Ezt az előnyt továbbra is fenn kellett tartani azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a Soliris- kezelést.

A PNH egy ritka, életveszélyes vérbetegség, amelyet komplementer hemolízis, trombózis és a csontvelő működésének romlása jellemez, ami vérszegénységhez, fáradtsághoz és más legyengítő tünetekhez vezet, ami súlyosan befolyásolhatja a beteg életminőségét. Annak ellenére, hogy a jelenlegi anti-C5 standard ellátás terápiák kezelésére, nagy része PNH betegek még mindig vérszegény és függ a vérátömlesztés.

Az iptacopan kémiai szerkezete

Az iptacopan egy első osztályú, orális, erős, szelektív, kis molekula és reverzibilis B faktor inhibitor. A B-faktor a komplementrendszer alternatív útvonalának kulcsfontosságú szerin-proteáza. Jelenleg az iptacopant olyan vesebetegségek kezelésére fejlesztik ki, amelyek részt vesznek a komplementrendszerben, és jelentős kielégítetlen szükségleteket igényelnek, beleértve a paroxizmális éjszakai hemoglobinuriát (PNH), az IgA nephropathiát (IgAN), a C3 glomeruláris betegséget (C3G), az atipikus hemolitikus urémiás szindrómát (aHUS), a membrános nephropathiát (MN).

A közelmúltban közzétett II. fázisú adatok azt mutatták, hogy az IgAN iptacopannal történő kezelése csökkentette a proteinuriát és stabilizálta a vesefunkciót, a C3G kezelése pedig csökkentette a becsült glomeruláris szűrési arány (eGFR) csökkenésének ütemét és stabilizálta a vesefunkciót.

Iptacopan a legfejlettebb eszköz a Novartis vesebetegség csővezeték, és a cél a kiegészítő alternatív útvonal, amely kulcsfontosságú hajtóereje komplement-vezérelt vesebetegség (CDRD). Korábban, iptacopan kapott Orphan Drug Designation (ODD) kezelésére PNH és C3G az amerikai FDA és az EU EMA, ODD kezelésére IgAN az EMA, Breakthrough Drug Designation (BTD) kezelésére PNH az FDA, és C3G az EMA elsőbbségi kábítószer-jogosultság (PRIME).

Komplementaktivációs kaszkád-PNH terápiás modulációs cél

Az NCT03896152 egy több országra ható, többközpontú, nyílt címkés, randomizált, 2 kohorszos, dózistartományú 2. fázisú vizsgálat. 13 PNH- ban szenvedő felnőtt betegen végezték, akik az első 3 hónapban aktív hemolízisben részesültek, és nem kaptak komplementer szuppressziós terápiát. Az iptacopan mint monoterápia hatásossága, biztonságossága, farmakokinetikája/farmakodinámiája.

Az eredmények azt mutatták, hogy minden beteg, aki 12 hetes kezelést végzett (n= 11), elérte az elsődleges végpontot: a laktát- dehidrogenáz (LDH) szintje legalább 60% - kal csökkent. Az LDH az intravaszkuláris hemolízis biomarkere. Fontos, hogy egy olyan beteg kivételével, aki egyetlen vörösvérsejtes (RBC) transzfúziót kapott, a többi betegnek nem volt vérátömlesztése a 12 hetes kezelési időszak alatt. A beteg egyéb hemolízis biomarkerek is javulást mutattak, a PNH RBC arányának jelentős növekedésével, ami azt jelzi, hogy mind az intravaszkuláris, mind az extravaszkuláris hemolízist teljes mértékben kontrollálták.

A 12 hetes kezelési időszak alatt nem jelentettek súlyos nemkívánatos eseményeket vagy tromboembóliás eseményeket, és nem történt váratlan biztonsági eredmény. Két beteg abbahagyta az iptacopan kezelést a kezelés befejezése előtt 12 hetes kezelés: az egyik beteg volt köszönhető, hogy nem súlyos fejfájás, a másik beteg volt köszönhető, hogy az orvos döntése miatt romlik a már meglévő neutropenia. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás (31%), hasi diszkomfort érzés (15%), emelkedett vér lúgos foszfatáz (15%), köhögés (15%), oropharyngealis fájdalom (15%), láz (megnövekedett testhőmérséklet) ; 15%), felső légúti fertőzés (15%).

John Tsai, a globális gyógyszerfejlesztés vezetője és a Novartis főorvosa azt mondta: "A PNH egy ritka, életveszélyes vérbetegség, amely új kezelési lehetőségeket igényel. Ezek a pozitív eredmények tovább erősítik az iptacopant, mint ígéretes orális monoterápiát. Potenciál. Örömünkre szolgál, hogy a folyamatban lévő 3. fázisú vizsgálatban továbbra is feltárhatjuk az iptacopanban rejlő lehetőségeket, mint a PNH kezelés új szabványát."