Az amerikai FDA nyújtott Novartis STAMP inhibitor Asciminib 2 Áttörés Kábítószer képesítések!

Novartis nemrég bejelentette, hogy az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) megadta a célzott rákellenes gyógyszer asciminib (ABL001) két áttörést gyógyszer képesítések (BTD): (1) A kezelés, legalább két korábban kapott tirozin kináz-gátló (TKI) kezelés, Philadelphia kromoszóma-pozitív krónikus myelogenous leukémia (Ph + CML-CP) felnőtt betegek; (2) Ph+CML-CP felnőtt betegek T315I mutációval való kezelésére.

Bár a krónikus mielogén leukémia (CML) kezelése nagy előrelépést tett az elmúlt néhány évtizedben, néhány kezelt betegnek nehézséget okoz a kezelési célok elérése a gyógyszerrezisztencia és az intolerancia miatt. Mivel kevés kezelési lehetőség maradt, az utógondozásban lévő betegeket a progresszió veszélye okozhatja.

Asciminib egy BÉLYEG-gátló, amely korábban kapott Fast Track Status (FTD) az amerikai FDA. A gyógyszer egy olyan gyógyszer, amely kifejezetten a BCR-ABL1 fehérje myristoyl zsebét (STAMP) célozza meg, amely a BCR-ABL1-et inaktív konformációba zárja. A jelenleg forgalomba lévő versenyképes gyógyszereket kombinálják a BCR-ABL1 fehérje ATP-kötelező helyével. Asciminib jár el egy másik része a kináz, az ABL myristoyl zsebében.

STAMP-gátlóként az asciminib legyőzheti a mutációkat a BCR-ABL1 ATP kötőhelyén, ami segíthet megoldani a TKI rezisztenciát a CML későbbi kezelésében, és megoldhatja a célon kívül aktivitást, ezáltal javítva a betegek prognózisát. Jelenleg a Novartis számos klinikai vizsgálatot végez az asciminib értékelésére olyan CML-betegek esetében, akik több terápiában részesültek, valamint más TKI-k az újonnan diagnosztizált CML betegek kezelésére.

Az FDA az asciminib BTD-t a következők alapján nyújtotta: (1) A Fázis III ASCEMBL vizsgálat eredményei, amelyet Ph+CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegeknél végeztek, akik legalább 2 TKI-re rezisztensek vagy intoleránsak. Az Asciminibot és a Bosulifot (bosutinib, Bosu Tinib, Pfizer termék) összehasonlították; (2) az I. fázisú vizsgálat eredményei, a vizsgálatba bevont Ph+CML betegek, akik közül néhányan T315I mutációt hordoznak.

A két tanulmány eredményeit az American Society of Hematology (ASH) 2020-as éves ülésén jelentették be. A Novartis azt tervezi, hogy 2021 első felében marketingpályázatot nyújt be az asciminibre, felülvizsgálatra az FDA Onkológiai Kiválósági Központjának valós idejű onkológiai felülvizsgálati projektje keretében.

Asciminib kémiai szerkezet (kép forrása: medchemexpress.cn)

Az elmúlt években a CML kezelése előrelépést tett. Klinikusok közül választhat néhány TKI kezelésére Ph + CML betegek, beleértve a Novartis Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) és Tasigna (nilotinib, Nilotinib). A gyógyszeres kezelésben részesülő betegek nagy része 10 év után is életben van, de még mindig fennáll a betegség progressziója.

Bár a kezdeti kezeléssel szemben rezisztens betegek átválthatnak egy másik TKI-re (azaz szekvenciális TKI terápiára), számos jóváhagyott terápia ugyanazt az ATP kötőhelyet célozza meg az ABL1 kinázon. A hasonlóság ezek között a terápiák azt jelenti, hogy mutációk egy régióban a kináz teheti sok gyógyszer hatástalan. Más szóval, szekvenciális TKI kezelés összefüggésbe hozható fokozott gyógyszer-rezisztencia és az intolerancia.

A fázis 3 ASCEMBL vizsgálatot Ph+CML-CP betegeken végezték, akik rezisztensek vagy intoleránsak voltak legalább két TKI-vel szemben. A vizsgálatban 233 beteget jelöltek ki véletlenszerűen asciminib (40 mg naponta kétszer, n = 157) vagy Bosulif (500 mg naponta egyszer, n = 76) bevitelére.

Az adatok azt mutatták, hogy a vizsgálat elérte az elsődleges végpontot: a kezelés 24. Ezenkívül a kezelés 24. és a mély molekuláris válaszarány (DMR) magasabb volt: az asciminib csoportban 10,8%, a betegek 8,9%- a érte el az MR4 és MR4, 5, 3% és 1,3% a Bosulif csoportban.

A 3. Az asciminib csoportban a nemkívánatos események miatt abbahagyott betegek aránya 5, 8% volt, szemben a Bosulif csoportban 21, 1% - kal. Hasonlóképpen, az asciminib csoportban a dózis megszakítását és/vagy dózismódosítását igénylő nemkívánatos események gyakorisága alacsonyabb volt, mint a Bosulif (37, 8% vs. 60, 5%). Az ASH éves találkozójának adatai végén az asciminib csoportban a betegek nagyobb arányban részesültek kezelésben a Bosulif-csoporthoz képest (61,8% vs. 30,3%).

A ≥3 osztály leggyakoribb > 10%) az asciminib csoportban a thrombocytopenia (17,3%) neutropenia (14,7%), míg a Bosulif-csoport emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT) (14,5%), neutropenia (11,8%) hasmenés (10,5%). Két beteg (1,3%) az asciminib csoportban (ischaemiás stroke és artériás embólia) meghalt; a Bosulif csoportban egy (1,3%) beteg (szeptikus sokkban) meghalt. A leggyakoribb nemkívánatos események (minden fokozat; ≥20%): thrombocytopenia (28,8%) és neutropenia (21,8%) az asciminib csoportban hasmenés (71,1%) és hányinger (46,1%) a Bosulif csoportban emelkedett ALT (27,6%), hányás (26,3%), bőrkiütés (23,7%), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (21,1%), neutropenia (21,1%) és thrombocytopenia (18,4%).