Az AstraZeneca második generációs PARP-gátlóját, az AZD5305-et klinikai alkalmazásra alkalmazzák

Július 6-án a CDE hivatalos honlapja megmutatta, hogy az Állami Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság elfogadta az AstraZeneca' második generációs PARP (erősen szelektív PARP1) inhibitor, AZD5305 klinikai alkalmazását.

Mivel az olaparibot 2014-ben engedélyezték a BRCA-mutált (BRCAm) petefészekrák kezelésére, számos PARP-gátlót fejlesztettek ki, és széles körű sikereket értek el. A gyógyszerek káros hatásai azonban korlátozzák a kemoterápiás gyógyszerekkel való együttes alkalmazhatóságukat.

Az első generációs PARP-gátlók többségét a PARP1-DNS-elfogás fogalmának felfedezése előtt fejlesztették ki és optimalizálták. Ez az a mechanizmus, amellyel a PARP-inhibitorok szintetikus halálos hatást gyakorolnak a BRCAm-sejtekre. Ezen túlmenően, mivel az első generációs PARP-gátlók nincsenek szelektíven optimalizálva a PARP családban, ez nemkívánatos mellékhatásokhoz vezethet, beleértve a tankirázgátlás okozta béltoxicitást vagy a PARP2 gátlás által okozott hematológiai toxicitást.

Ezért a kutatók elkezdték keresni a kategóriájában a legjobb második generációs PARP-inhibitorokat, vagyis a PARP család többi 16 tagja között erősen szelektívek a PARP1-re és emellett rendkívül hatékony PARP1-DNS csapdák is.

A PARP1 és PARP2 aminosavszekvenciái nagyon hasonlóak, és a nikotinamid -kötőhely körüli maradékok többsége azonos. Van azonban néhány kulcsfontosságú eltérés a spirális doménben, mint a nikotinamid -kötő zseb modulátora. Ennek alapján az AstraZeneca megkapta az AZ4554 ólomvegyületet, és az AZD5305 jelölt gyógyszert szerkezeti optimalizálás útján kapta meg.

Az AACR 2021 -es éves ülésén az AstraZeneca bejelentette az AZD5305 preklinikai adatait. Az egyetlen AZD5305 szer nagyon hatékony és tartós tumorellenes aktivitást mutatott a kiválasztott BRCAm xenograft és PDX in vivo modellekben.