Az Ayvakyt (avapritinib) az Európai Unió jóváhagyta, és Kínában kiemelt felülvizsgálat alá vonta!

A CStone' partnere, a Blueprint Medicines egy precíziós gyógyszergyár, amely a genetikailag meghatározott rákra, ritka betegségekre és a rák immunterápiájára összpontosít. A közelmúltban a Blueprint Medicines bejelentette, hogy az Európai Bizottság (EK) feltételes forgalomba hozatali engedélyt adott ki a megcélzott rákellenes Ayvakyt (avapritinib) gyógyszerre, monoterápiaként a vérlemezkéből származó növekedési faktor receptor alfa (PDGFRA) gének kezelésére Felnőtt betegek, akiknek nem lehet visszafordítható vagy metasztatikus gyomor-bél stromális tumor (GIST) D842V mutációval.

Érdemes megemlíteni, hogy az Ayvakyt az első célzott terápia az Európai Unióban a PDGFRA D842V mutációval rendelkező GIST betegek számára. Az Ayvakyt hatóanyaga az avapritinib, egy kinázinhibitor, amelyet az amerikai FDA ez év januárjában Ayvakit márkanév alatt hagyott jóvá a PDGFRA gén 18. exonjában levő nem rezisztálható mutációk kezelésére (beleértve a PDGFRA D842V mutációt) Felnőtt szexuális vagy áttétes GIST-ben szenvedő betegek. Érdemes megemlíteni, hogy az avapritinib az első precíziós terápia a GIST számára, és az első olyan gyógyszer, amely magas aktivitással rendelkezik a GIST ellen, a PDGFRA gén 18. exonjában mutációval. Idén május közepén az FDA elutasította az avapritinib&# 39 negyedik vonalú, GIST kezelését.

2018 júniusában a CStone Pharmaceuticals kizárólagos együttműködési és engedélyezési megállapodást kötött a Blueprint Medicinesszel, és megszerezte három gyógyszerjelölt, köztük az avapritinib fejlesztési és forgalmazási jogait Nagy-Kínában (szárazföldön, Hongkongban, Makaóban, Tajvanon). Idén márciusban a CStone Pharmaceuticals új gyógyszerlista-kérelem benyújtását jelentette be az avapritinibre Kínában, Tajvanon.

Ez év áprilisában a CStone Pharmaceuticals bejelentette, hogy a Nemzeti Orvosi Termékek Igazgatósága (NMPA) elfogadja az új avapritinib gyógyszer iránti kérelmeket, amelyek 2 javallatot fednek le, nevezetesen: PDGFRA) Felnőtt betegek, akiknek nem reprezentálható vagy áttétes GIST-je van a 18. exon mutációival (beleértve a PDGFRA D842V mutációt); (2) Felnőtt betegek, akiknek negyedik vonalbeli rezisztálhatatlan vagy áttétes GIST-je van. Ez év júliusában az avapritinibet az NMPA kiemelt felülvizsgálattal látta el.

GIST (Kép forrása: southfloridasurgicaloncology.com)

Az EU-jóváhagyás az I. fázisú NAVIGATOR klinikai vizsgálat hatékonysági adatain, valamint a NAVIGATOR és a III. Fázisú VOYAGER vizsgálatok biztonsági eredményein alapul. Az adatok azt mutatják, hogy PDGFRA D842V mutáns GIST-ben szenvedő betegeknél, akik korábban részesültek vagy nem részesültek kezelésben, az avapritinib-kezelés mély és tartós klinikai választ mutatott. 38 PDGFRA D842V mutáns GIST-ben szenvedő betegnél a kezdő dózis naponta egyszer 300 mg vagy 400 mg volt, az Ayvakyt-kezelés teljes válaszaránya (ORR) 95% (95CI: 82,3-99,4), a teljes válaszarány (CR) pedig 13% A válasz medián időtartama (DOR) 22,1 hónap volt (95% CI: 14,1 -becsülhetetlen), a progresszió nélküli túlélés mediánja (PFS) 24 hónap volt, és a medián teljes túlélést (OS) még nem érték el. Ezeket a hatékonysági adatokat az ESMO ebben a hónapban tartott konferenciáján jelentették be. A klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások (≥20%) hányinger, fáradtság, vérszegénység, periorbitális ödéma, arcödéma, hiperbilirubinémia, hasmenés, hányás, perifériás ödéma, fokozott könnyezés, csökkent étvágy és memória akadály.

A GIST egy génvezérelt gasztrointesztinális szarkóma, és annak PDGFRA D842V mutációja egy ritka páciens alcsoportjához kapcsolódik. A PDGFRA D842V mutáns GIST betegek retrospektív vizsgálata azt mutatta, hogy az imatinib-kezelés (az imatinib, a standard első vonalbeli GIST-kezelés) ORR-értéke 0% volt. Az ESMO irányelvei azt javasolják, hogy a mutációk kimutatását a GIST diagnózisban szokásos gyakorlatként vegyék figyelembe.

Sebastian Bauer, a NAVIGATOR vizsgálat nyomozója és az Essenside Cancer Center onkológusa elmondta: „Történelmileg egyetlen kezelés sem adott reményt a PDGFRA D842V mutáns GIST-ben szenvedő betegek számára. Az Ayvakyt az ilyen mutációval rendelkező GIST-betegek számára készült. A NAVIGATOR vizsgálat megerősítette, hogy szinte minden PDGFRA D842V mutáns GIST-ben szenvedő betegnek csökkent a daganata és a tartós klinikai válaszok. Ezeknek a betegeknek az élettartama hosszabb, mint a történelmi eredmények alapján várható volt. És a legtöbb beteg jól tolerálja a mellékhatásokat. Ezzel a jóváhagyással az első vonalbeli kezelés előtti mutációvizsgálat minden eddiginél fontosabb, így a PDGFRA D842V mutáns GIST-ben szenvedő betegek megkezdhetik az AYVAKYT-kezelést, amely a tumor típusának egyetlen hatékony módszere."

Az avapritinib szelektíven és erősen gátolhatja a KIT és a PDGFRA mutáns kinázokat. A gyógyszer egy I. típusú inhibitor, amelyet az aktív kináz konformáció megcélzására terveztek; az összes onkogén kináz ezen a konformáción keresztül jelez. Kimutatták, hogy az avapritinib széles körű gátló hatást fejt ki a GIST-rel kapcsolatos KIT és PDGFRA mutációkra, beleértve a jelenleg jóváhagyott terápiákkal szembeni rezisztenciával kapcsolatos aktiváló hurokmutációk elleni erős aktivitást is.

A jóváhagyott multi-kináz inhibitorokkal összehasonlítva az avapritinib szignifikánsan szelektívebb a KIT és a PDGFRA szempontjából, mint más kinázok. Ezenkívül az avapritinibet egyedülállóan úgy tervezték, hogy szelektíven kötődjön és gátolja a D816 mutáció KIT-et, amely gyakori betegség hajtóereje a szisztémás mastocytosisban (SM) szenvedő betegek körülbelül 95% -ában. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az avapritinib szubnanomoláris hatékonysággal erősen gátolhatja a KIT D816V-t, és minimális a céltól eltérő aktivitása.

A GIST mellett a Blueprint Medicines fejlett SM, inert és füstös SM kezelésére is kifejleszti az avapritinibet. Korábban az amerikai FDA az avapritinib számára áttörést jelentő gyógyszeres minősítést adott két indikáció kezelésére: (1) PDGFRα D842V mutációt hordozó nem reszekálható és áttétes GIST kezelése; (2) előrehaladott SM, beleértve agresszív SM (ASM), altípusok, például SM (SM-AHN) és hízósejtes leukémia (MCL) kezelése kapcsolódó hematológiai daganatokkal.