Jobb, mint a Pfizer bosutinibje, a Novartis leukémiás orális terápiája elérte az elsődleges végpontot a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban

A Novartis augusztus 26-án jelentette be, hogy a Pfizer bosutinibhez (BOSULIF) viszonyított vizsgálati terápiája asciminib (ABL001) a Philadelphia kromoszóma-pozitív krónikus myeloid leukémiában (Ph + CML-CP) szenvedő betegeket kezeli krónikus fázisban, a 24. héten. Az elsődleges molekuláris válasz (MMR) arányának statisztikailag szignifikáns előnye van. Az ASCEMBL 3. fázisú klinikai vizsgálat előzetes elemzése elérte az elsődleges végpontot. Ez reményesebbé teszi a Novartis-t, hogy új gyógyszerengedélyt nyerjen a krónikus myeloid leukémia (CML) többsoros kezelésében a gyógyszerrezisztencia és az intolerancia kialakulásának kezelésére.

Az ASCEMBL egy több központú, nyílt, randomizált, 3. fázisú klinikai vizsgálat, amelynek célja az orális terápia asciminib és bosutinib terápiás hatásainak összehasonlítása krónikus fázisú Ph + CML-CP felnőtt betegeknél. A vizsgálatba 234 CML-es beteg vett részt, akiket két vagy több tirozin-kináz-gátlóval (TKI) kezeltek, beleértve azokat is, akiknek a közelmúltbeli TKI-kezelése sikertelen volt vagy nem voltak intoleránsak. A betegeket véletlenszerűen aszciminibre vagy bosutinibre osztották szájon át naponta egyszer. A 24. héten a kutatók értékelték a BCR-ABL gének számának csökkenését a beteg&# 39 vérében, hogy meghatározzák az MMR-t.

A Novartis nem osztott konkrétabb adatokat, de azt tervezi, hogy benyújtja a próbaadatokat a közelgő orvosi konferenciának és a gyógyszerszabályozó ügynökségeknek. Az amerikai FDA gyors asciminib minősítést kapott. Ez év júniusában Vas Narasimhan, a Novartis vezérigazgatója azt mondta, hogy 2021 első negyedévében várhatóan benyújtja a gyógyszer jóváhagyási kérelmét.

Jelenleg az orvosok választhatnak a Novartis Gleevec és Tasigna, valamint a BMS és a Pfizer versengő gyógyszerei közül a Ph {0}} CML-CP betegek kezelésében. A legtöbb beteg 10 éves kezelés után is életben van, de a betegség progressziója továbbra is elkerülhetetlen. kockázatai. Bár a kezdeti kezeléssel szemben rezisztens betegek átállhatnak egy másik TKI-re, sok jóváhagyott terápia ugyanazt az ATP-kötő helyet célozza meg az ABL1 kinázon. E terápiák közötti hasonlóság azt jelenti, hogy a kináz egy régiójában található mutációk hatására több gyógyszer hatástalanná válhat. A Novartis több reményt fejleszt az aszciminibre, hogy pótolni tudja a jelenlegi kezelési megközelítések hiányosságait.

Az asciminib egy alloszterikus inhibitor, amely kötődik a BCR-ABL1 fehérje myristoyl helyéhez. A BCR-ABL egy fúziós gén, amelyet a c-ABL onkogén képez az emberi 9. kromoszómán és a töréspontok csoportosult régiója a 22. kromoszómán. A BCR-ABL képződése továbbra is aktiválja a megfelelő tirozin-kinázokat, és kóros sejtproliferációt okoz, amely fontos célpont a CML kezelésében. Azonban a BCR-ABL-t célzó első kis molekulájú imatinib (imatinib) gyógyszer 2001-es elindítása óta több mint egy tucat mutációt, például a T315I-t találtak a célpontjában, és kialakult a gyógyszerrezisztencia. A dasatinib és a nilotinib második generációs inhibitorai jobb hatékonysággal bírnak, és hatásosak a legtöbb mutációval szemben, de még mindig hatástalanok a T315I mutációkkal szemben. A bosutinib BCR-ABL inhibitor új generációja továbbra is hatástalan a T315I mutációval szemben, és új mutációkat fog okozni.

Az asziminib különbözik a jelenleg jóváhagyott ABL1 kinázinhibitoroktól, mivel nem kötődik a kináz ATP-kötőhelyéhez, hanem alloszterikus inhibitorként működik, és a kináz domén egyik helyén üres zsebbe kötődik. A zsebet általában az ABL1 mirisztoilezett N-vége foglalja el (lásd az alábbi ábrát). A mirisztoil helyhez kötődve a gyógyszer utánozhatja a mirisztát hatását és helyreállíthatja a kináz aktivitás gátlását. A mirisztoil zseb egyedi konformációja miatt az aszciminib csak nagy szelektivitással rendelkezik az ABL1 (és feltehetően az ABL2 kináz) iránt, és mind a természetes, mind a mutáns BCR-ABL1-et, beleértve a T315I mutánt is, megcélozza.

Egy korábbi korábbi vizsgálat kimutatta, hogy az asziminib aktív azokban a CML-es betegeknél, akik korábban rezisztensek voltak a TKI-k ellen vagy elfogadhatatlan mellékhatásokkal rendelkeznek, és nagyszámú kezelést kaptak (ideértve azokat a betegeket is, akiknek sikertelen a ponatinib-kezelése és T315I-mutációk vannak). Ezenkívül az asciminib és az imatinib kombinációja ígéretes kezdeti hatékonyságot mutatott CML-es betegeknél, akik korábban két vagy több TKI-kezelésben részesültek, ellenállóképességük vagy intoleranciájuk alakult ki, valamint jó biztonsággal és tolerálhatósággal rendelkeznek.

Az idei év első felében a Novartis Tasigna közel egymilliárd dolláros, Gleevec pedig 617 millió dolláros árbevételt ért el. A Pfizer Bosulif 213 millió dolláros árbevételt ért el az idei első félévben, ami 20% -os növekedést jelent 2019 azonos időszakához képest. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a CML piaci kereslete továbbra sem teljesül. Az asciminib jelenleg több klinikai vizsgálaton megy keresztül, abban a reményben, hogy a CML-ben többsoros terápiában részesülő betegeknek segít. Ha a Novartis előnyös első vonalbeli kezelési lehetőségként dobhatja piacra a gyógyszert, akkor az üzleti lehetőségek jelentősen megnőnek.