A Bluebird Bio Skysona jóváhagyására készül: az első génterápia az agyi mellékvese leukodystrophia (CALD) kezelésére!

A Bluebird Bio nemrégiben bejelentette, hogy az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) pozitív felülvizsgálati véleményt adott ki, amelyben javasolta a Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) jóváhagyását, amely egyszeri szexuális génterápia 18 év alatti betegek kezelésére szolgál, akik ABCD1 génmutációkat hordoznak, nem rendelkeznek HLA-megfelelő testvér vérképző őssejt (HSC) donorokkal, és korai agyi adrenoleukodystrophia (CALD). 2018 júliusában az EMA megadta a Skysona' s Priority Drug Qualification -t (PRIME) a ​​CALD kezelésére, és korábban elnyerte az Orphan Drug Qualification -t (ODD).

Most a CHMP véleményét benyújtják az Európai Bizottsághoz (EK) felülvizsgálatra, amely rendszerint a következő 2 hónapban végleges felülvizsgálati döntést hoz. Ha jóváhagyják, a Skysona lesz a CALD első és egyetlen egyszeri génterápiája. A CALD ritka neurodegeneratív betegség, amely gyermekkorban fordul elő, és progresszív és visszafordíthatatlan idegrendszeri veszteséghez és halálhoz vezethet.

Richard Colvin, a Bluebird Bio tisztifőorvosa elmondta:&"; A Skysona' kezelésének célja, hogy stabilizálja a betegség progresszióját CALD -ban szenvedő gyermekeknél a megfelelő testvér HSC donor nélkül a további neurológiai hanyatlás megelőzése érdekében. javítja ezen fiatal betegek túlélési arányát. A CHMP pozitív véleménye jelzi az első hatósági jóváhagyási ajánlást minden CALD génterápiához, és közelebb visz minket egy egyszeri, tartós kezelés bevezetéséhez a piacon, amely stabilizálja a neurológiai betegségeket, miközben csökkenti az allogén őssejteket. a transzplantációval kapcsolatos (allo-HSCT) az egyetlen kezelési lehetőség a pusztító betegségben szenvedő gyermekek számára. Az ALD közösségével és a klinikai kutatókkal együtt mindannyian bizakodóak vagyunk abban, hogy új remény van a közeljövőben a CALD betegek számára."

CALD (kattintson a képre a nagyobb kép megtekintéséhez, a kép az irodalomból származik: DOI: 10.3892/etm.2019.7804)

A mellékvese leukodystrophia (ALD) ritka, X-hez kötődő anyagcserezavar, amely főleg férfiakat érint; világszerte becslések szerint minden 21.000 férfi újszülöttből egyben diagnosztizálnak ALD -t. Ezt a betegséget az ABCD1 gén mutációi okozzák, amelyek befolyásolják a mellékvese leukodystrophin (ALDP) termelését, és ezt követően nagyon hosszú láncú zsírsavak (VLCFA) toxikus felhalmozódásához vezetnek, főként az agy mellékveséiben és fehér anyagában. gerincvelő. Az ALD -ben szenvedő fiúk körülbelül 40% -ánál alakul ki a CALD, amely az ALD legsúlyosabb formája.

A CALD progresszív és visszafordíthatatlan neurodegeneratív betegség, amely magában foglalja a mielin pusztulását, amely a gondolkodásért és az izomszabályozásért felelős idegsejtek védőburkolata. A CALD tünetei általában gyermekkorban jelentkeznek (átlagos életkor 7 év). Betegek' a kognitív funkció és a fizikai funkció gyorsan és fokozatosan csökken. Kezelés nélkül a betegek közel fele a tünetek megjelenésétől számított 5 éven belül meghal.

A Skysona egy egyszeri génterápia, amely Lenti-D lentivírus vektort (LVV) használ in vitro transzdukcióhoz, és az ABCD1 gén funkcionális másolatát adja a beteg' saját vérképző őssejtjeihez (HSC). A funkcionális ABCD1 gén hozzáadásával ALD fehérje termelődhet a beteg testében, amelyről feltételezik, hogy elősegíti a VLCFA bomlását. A Skysona kezelés célja a CALD progressziójának stabilizálása, ezáltal a lehető legnagyobb mértékben megőrizve a neurológiai funkciókat, beleértve a motoros funkciókat és a kommunikációs készségeket. Fontos, hogy a Skysona esetében nincs szükség donor HSC megszerzésére más személytől.

A CHMP pozitív felülvizsgálati véleménye a Starbeam 2/3 fázis (ALD-02) 2. és 3. fázisának hatásossági és biztonsági adatain alapul. Minden olyan betegnek, aki befejezte az ALD-102 vizsgálatot, valamint azoknak, akik befejeznek egy másik, 3. fázisú vizsgálatot (ALD-104), részt kell venniük a hosszú távú követési vizsgálatban (LTF-304).

A kulcsfontosságú ALD-102 vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a kezelés utáni 2 év túlélése, a 6 fő diszfunkció (MFD) egyikének előfordulása, és második allogén vérképző őssejt-transzplantáció (allo-HSCT), vagy a betegek aránya. akik mentősejteket kaptak, és 2 éven belül nem vontak vissza, vagy nem veszítették el a nyomon követést. Hat MFD súlyos fogyatékosság, amelyet gyakran találnak a CALD -ben, és úgy vélik, hogy a legmélyebb hatást gyakorolják a beteg önálló életképességére: kommunikáció elvesztése, kortikális vakság, gyomortáplálás, általános inkontinencia, kerekesszék -függőség , és az autonóm mobilitás teljes elvesztése.

Eddig 32 beteg részesült Skysona-kezelésben az ALD-102 vizsgálatban. Az utolsó adatmegszakítási dátumig a betegek 90% -a (27/30) elérte a 24 hónapos MFD-mentes túlélési végpontot. Ezenkívül, amint azt korábban említettük, 2 beteg kivonult a vizsgálatból a vizsgáló&ítélete alapján, és egy betegnél a betegség gyors előrehaladása tapasztalható a vizsgálat elején, ami szklerózis multiplexhez és az azt követő halálhoz vezetett.

Az ALD-102 vizsgálatban a 26/28 értékelhető beteg neurológiai funkcióinak pontszáma (NFS) ≤1 ponton maradt 24 hónapig, és 24 beteg NFS értéke változatlan maradt, ami azt jelzi, hogy a legtöbb beteg neurológiai funkciója fennmaradt. Minden beteg, aki befejezte az ALD-102 vizsgálatot, részt vett az LTF-304 vizsgálat hosszú távú nyomon követésében. A követési idő mediánja 38,59 hónap volt (minimum 13,4 hónap, maximum 82,7 hónap).

Ebben a tanulmányban a kezelési lehetőségek (beleértve a mobilizációt/aferezist, a kondicionálást és a Skysona infúziót) biztonsága/tolerálhatósága elsősorban a mobilizáció/aferezis és kondicionálás ismert hatásait tükrözte. A Skysona klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásai közé tartozik a vírusos cystitis, pancytopenia és hányás.

A klinikai vizsgálatokban (ALD-102/LTF-304 és ALD-104) 51 Skysona-kezelésben részesülő betegnél nem számoltak be graft-versus-host betegségről (GVHD), graft kudarcról vagy kilökődésről, valamint transzplantációval összefüggő halálról (TRM) , Replikációs aktív lentivírus. Ezenkívül nem számoltak be olyan tumorok kialakulását eredményező lentivírus-vektor által közvetített inszerciós mutációkról, beleértve a myelodysplasiát, a leukémiát vagy a Skysona-hoz kapcsolódó limfómát. Ennek ellenére elméletileg fennáll a rosszindulatú daganatok kockázata a Skysona -kezelés után. A Skysona -val kezelt betegek egy részénél klonális expanziót találtak, amely klonális dominanciához vezet, malignitás klinikai bizonyítéka nélkül.