A CStone Gavreto (pralsetinib) új indikációs alkalmazása szerepel a prioritási felülvizsgálatban: pajzsmirigyrák kezelése!

CStone Pharmaceuticals a közelmúltban bejelentette, hogy a kérelmet a kiterjesztett javallatok a szelektív RET inhibitor Gavreto (pralsetinib) elfogadták a National Medical Products Administration (NMPA) és szerepel a prioritási felülvizsgálat. A kiterjesztett javallatok a következők: ( 1) Előrehaladott vagy metasztatikus transzfekció átrendeződés (RET) génmutáció medulláris pajzsmirigy karcinóma (MTC), amely szisztémás kezelést igényel; (2) Előrehaladott vagy metasztatikus medulláris pajzsmirigy karcinóma (MTC), amely szisztémás kezelést igényel, és tűzálló a radioaktív jódra (ha radioaktív jód megfelelő) Szexuális RET fúziós pozitív pajzsmirigyrák (TC).

Ez év márciusában az NMPA jóváhagyta a Pralsetinib forgalomba hozatalát Gavreto kereskedelmi név alatt helyileg előrehaladott vagy áttétes, nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) felnőtt betegek kezelésére RET génfúziós pozitív, akik korábban platinatartalmú kemoterápiát kaptak . Érdemes megemlíteni, hogy a Gavreto Kína első jóváhagyott szelektív RET-gátlója.

A Gavreto kiterjesztett javallatainak elfogadása egy globális fázisÚ I/II ARROW klinikai vizsgálaton alapul, amelynek célja a pratinib értékelése RET fúziós pozitív nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC), pajzsmirigyrákban és más RET mutációkban Biztonság, tolerálhatóság és hatékonyság előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegeknél.

2020 szeptemberében az Európai Orvosi Onkológiai Társaság (ESMO) virtuális konferenciáján bejelentették a RET-mutáns MTC betegek ARROW tanulmányát. A 2020. február 13-i adatzárítási dátum eredményei azt mutatják, hogy a pratinib erős és tartós tumorellenes hatással rendelkezik azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 400 mg-os kezdeti adagot kapnak. Az 53 beteg közül, akik korábban cabozantinibot vagy vandetanibot kaptak, az objektív válaszarány (ORR) 60% volt (95% CI: 46% 74%), és egy remissziós esetet még nem erősítettek meg , A válasz medián időtartamát (DOR) nem érték el (95% CI: nem elkerülhető). 19 szisztémás kezelés nélküli betegnél az igazolt ORR- érték 74% volt (95% CI: 49% 91%), és a medián DOR- t nem érték el (95% CI: 7 hónap- nem kiüríthető). Az ARROW vizsgálatban ret mutációval rendelkező 438 daganatos beteg közül a leggyakoribb kezeléssel kapcsolatos mellékhatások (≥15%) jelentett a kutatók emelkedett aszpartát aminotranszferáz, vérszegénység, emelkedett alanin-aminotranszferáz, magas vérnyomás, Székrekedés, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia, csökkent neutrofil szám, és hiperfoszfátmia.

Praalsetinib egy orális, erős, és szelektív RET inhibitor által kifejlesztett Blueprint Gyógyszerek, partnere CStone Pharmaceuticals. 2018 júniusában a CStone Pharmaceuticals és a Blueprint Medicines kizárólagos együttműködési és licencszerződést kötött a platinib kizárólagos fejlesztési és kereskedelmi jogainak megszerzésére Nagy-Kínában, beleértve a szárazföldi Kínát, Hongkongot, Makaót és Tajvant.

Érdemes megemlíteni, hogy 2020 júliusában a Roche és a Blueprint Medicines licenc- és együttműködési megállapodást írt alá, és együttműködést kapott az Orális RET-gátló pratinib egyesült államokon kívüli fejlesztésére és forgalmazására (Nagy-Kína kivételével). Kizárólagos jogok. Az Egyesült Államokban a Genentech, a Roche leányvállalata, egyenlő arányban szerezte meg a platinib és a megosztott nyereség közös kereskedelmi jogait.

Pratinib angol kereskedelmi neve Gavreto. Ez volt az első, amely 2020 szeptemberében megszerezte az FDA jóváhagyását a tüdőrák kezelésére, és az FDA 2020 decemberében jóváhagyta a pajzsmirigyrák kezelésére. Az Egyesült Államokban a gyógyszer alkalmas a következő betegek kezelésére: (1) áttétes RET fúziós pozitív nem kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőtt betegek, akiket fda által jóváhagyott vizsgálati módszerek igazolnak; (2) előrehaladott vagy áttétes RET betegek 12 éves és idősebb, akik szisztémás kezelést igényelnek Felnőtt és gyermekgyógyászati betegek mutáns medulláris pajzsmirigyrákban; (3) Előrehaladott vagy áttétes RET fúziós pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegek, akik szisztémás kezelést igényelnek, és refrakter radioionnal (adott esetben).

A pralsetinib molekuláris szerkezete (kép forrása: aobious.com)

RET-aktivált fúziók és mutációk kulcsfontosságú betegség hajtóerő számos ráktípus, beleértve az NSCLC és MTC. RET fúzió magában foglalja mintegy 1-2% -a NSCLC betegek, mintegy 10-20% A betegek papilláris pajzsmirigy karcinóma (PTC), és RET mutációk jár mintegy 90% A betegek előrehaladott MTC. Ezenkívül kolorektális rákban, emlőrákban, hasnyálmirigyrákban és más daganatos betegségekben is megfigyeltek alacsony frekvenciájú RET- változásokat, és ret- fúziót is megfigyeltek gyógyszerrezisztens, EGFR- mutálódott NSCLC- ben szenvedő betegeknél.

A Praalsetinib-et a Blueprint Medicines kutatócsoportja tervezte a saját összetett könyvtára alapján. A preklinikai vizsgálatokban a pralsetinib mindig is kimutatta a nanomodell alatti titereket a leggyakoribb RET génfúziók, aktiváló mutációk és gyógyszerrezisztens mutációk ellen. Ezenkívül a pralsetinib ret- hez való szelektivitása jelentősen javul a jóváhagyott multi- kináz inhibitorokhoz képest. Ezek közül a pralsetinib hatékonysága több mint 90-szer magasabb, mint a VEGFR2-é. Az elsődleges és másodlagos mutációk gátlásával a pralsetinib várhatóan legyőzi és megakadályozza a klinikai gyógyszerrezisztencia előfordulását. Ez a kezelési módszer várhatóan tartós klinikai remissziót eredményez különböző RET variánsú betegeknél, és jó biztonságos.

Retevmo-selpercatinib molekuláris szerkezet (kép forrása medchemexpress.cn)

Érdemes megemlíteni, hogy Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) az első jóváhagyott RET inhibitor. A gyógyszert a Loxo Oncology fejlesztette ki, egy eli Lilly alatt működő onkológiai cég, és az amerikai FDA 2020 májusában hagyta jóvá. A RET génben genetikai elváltozásokkal (mutációkkal vagy fúziókkal) rendelkező 3 típusú daganatos betegek kezelésére használják: nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), Medulláris pajzsmirigyrák (MTC), más típusú pajzsmirigyrák.

Ami a gyógyszert illeti, a Retevmo-t naponta kétszer orálisan veszik be, étellel vagy anélkül. A Retevmo az első olyan terápiás gyógyszer, amelyet kifejezetten RET génmódosítást hordozó daganatos betegek számára hagytak jóvá. A gyógyszer alkalmas a következő betegek kezelésére: (1) Előrehaladott vagy áttétes NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek; (2) Előrehaladott vagy áttétes MTC-ben szenvedő betegek, akik 12 évesnél idősebbek és szisztémás kezelésre szorulnak; (3) 12 évesnél idősebbek és szisztémás kezelést igényelnek, és radioaktívak Előrehaladott RET fúziós-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegek, akik abbahagyták a jódterápiára való reagálást, vagy nem alkalmasak radioaktív jódterápiára. Különösen érdemes megemlíteni, hogy akár 50% A RET fúziós pozitív NSCLC betegek lehet tumor agyi áttétek. A kiindulási agyi áttétek esetén a Retevmo erős hatást mutatott, az intracraniális remisszió (CNS- ORR) akár 91% - kal is magas (n = 10/ 11).