Merck tepotinib: a világ első MET-gátlója, erős hatással van a MET exon 14 jumping mutációval rendelkező betegek kezelésében

A közelmúltban, a pozitív eredmények egy kulcsfontosságú egykarú Fázis II VISION tanulmány (NCT02864992) értékelése Merck KGaA célzott rákellenes gyógyszer tepotinib a kezelés a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) tették közzé a New England Journal of Medicine (NEJM). A tepotinib egy rendkívül szelektív MET-gátló áttétes NSCLC- ben szenvedő betegek kezelésére, akiknek a daganatai olyan mutációkkal rendelkeznek, amelyek a MET gén (METex14) exon 14 kihagyását okozzák.

Ami a felügyelet, tepotinib hagyták jóvá Japánban ez év márciusában, és lett a világ első orális MET-gátló. Indikációi a következők: nem reszekálható, előrehaladott vagy visszatérő NSCLC betegek kezelése, akiknél a METex14 átváltozása kihagyhatatlan. Jelenleg, tepotinib alatt elsőbbségi felülvizsgálatát az amerikai FDA, és korábban kapott Breakthrough Kábítószer-megnevezés (BTD).

A tepotinib kémiai szerkezete (képforrás: chemicalbook.com)

NSCLC- ben szenvedő betegeknél a splice hely mutációk körülbelül 3- 4% - ban fordulnak elő, ami transzkripciós veszteséget eredményez az onkogén vezető gén MET exon 14-ben. A VISION vizsgálat a tepotinib hatásosságát és biztonságosságát értékelte ebben a betegpopulációban. A vizsgálatban előrehaladott vagy áttétes NSCLC- ben szenvedő betegek, akikről bebizonyosodott, hogy kihagyták a METex14 változásait, tepotinib monoterápiát kaptak (500 mg naponta egyszer). Az elsődleges végpont az objektív válaszarány (ORR) olyan betegeknél, akik független felülvizsgálaton estek át, és akiket legalább 9 hónapja követtek. A remissziós arányt annak alapján elemezték, hogy a folyékony biopszia (LBx) vagy a szöveti biopszia (TBx) metex14 kihagyási változásokat mutatott-e ki.

2020. január 1-jén összesen 152 beteg kapott tepotinib-kezelést, és 99 beteget követtek nyomon legalább 9 hónapon keresztül. A kombinált biopszia csoportban (LBx vagy TBx) a független felülvizsgálati értékeléssel meghatározott ORR 46% volt (95% CI: 36-57), és a válasz medián időtartama (DOR) 11,1 hónap volt (95%CI: 7,2-NE). Az LBx biopsziás csoport66 betege közül az ORR 48% volt (95% CI: 36- 61), és a TBx biopsziás csoport 60 betegében az ORR 50% volt (95% CI: 37- 63), és 27 beteg pozitív eredményt kapott 2 biopsziás módszer alapján.

A kutató értékelte és megállapította, hogy az ORR 56% (95% CI: 45- 66), és a remisszióaránya hasonló volt, függetlenül az előrehaladott vagy áttétes tüdőrák korábbi kezelésétől. Ebben a vizsgálatban, a kutató úgy vélte, hogy az előfordulási fokozatú 3 mellékhatások kapcsolódó tepotinib kezelés 28%, beleértve a perifériás ödéma (7%). A nemkívánatos események a tepotinib végleges abbahagyását eredményezték a betegek 11% - ánál.

Globálisan, tüdőrák a leggyakoribb típusú rák és a vezető oka a rák halálesetek, a 2 millió diagnózisés 1,7 millió haláleset évente. Változások a MET jelátviteli útvonal (beleértve a kihagyom mutációk MET exon 14 és MET erősítés) találtak számos típusú rák, beleértve az NSCLC, amelyek kapcsolódnak a tumor agresszív viselkedés és a rossz klinikai prognózis. A becslések szerint a MET jelátviteli útvonalban az NSCLC- ben szenvedő betegek 3- 5% - ánál fordulnak elő változások.

A tepotinib egy orális MET-kináz inhibitor, amely a Merckben található. Erősen és erősen szelektíven gátolja a MET (gén) változásokat, beleértve a MET exon 14 jumping mutációt, a MET amplifikációt vagy a MET fehérje túlexpressziót. A MET onkogén jele javíthatja az agresszív tumorban szenvedő betegek prognózisát, akik ezeket a specifikus MET-változásokat hordozzák. Amellett, hogy NSCLC, Merck is aktívan értékeli tepotinib kombinálva új terápiák más tumor indikációk.

Ez év májusában a Novartis MET inhibitora, a Tabrecta (capmatinib) gyorsított jóváhagyást kapott az amerikai FDA-tól a METex14 jumping mutációval rendelkező áttétes NSCLC- ben szenvedő betegek kezelésére, beleértve az első vonalbeli (naiv) betegeket és a korábban kezelt (kezelt) betegeket, Függetlenül a korábbi kezelés típusától.

Érdemes megemlíteni, hogy Tabrecta az első kezelés által jóváhagyott amerikai FDA METex14 mutációs áttétes NSCLC. A klinikai vizsgálatokban a Tabrecta teljes válaszaránya (ORR) a kezelésben még nem kezelt és kezelt, METex14 mutációval rendelkező betegeknél 68% és 41% volt.

Kínában, ez év július végén, Hutchison Medicine MET-gátló savolitinib szerepelt az elsőbbségi felülvizsgálat a National Food and Drug Administration. A gyógyszert a METex14-ben szenvedő NSCLC betegek kezelésére alkalmazzák. Ez az első új gyógyszer alkalmazása Volitinib világszerte, és az első új gyógyszer alkalmazása szelektív MET-gátlók Kínában.

A 2020-ban az ASCO éves ülésén bejelentett Fázis II klinikai vizsgálat (NCT02897479) adatai azt mutatták, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a volitinib értékelhető hatásossága a METex14 kihagyása az objektív válaszarány (ORR) 49,2% volt, a járványkontroll aránya (DCR) ) pedig 93,4%, a remisszió (DOR) időtartama pedig 9,6 hónap volt.