Az onvanszertib hatékony a KRAS mutáns mCRC kezelésében: a teljes válaszarány 42%!--1/2

Dr. Mark Erlander, a Cardiff Oncology vezérigazgatója elmondta:"A klinikai vizsgálatok során megfigyelt erős jelzések a hatékonyságról és a jó tolerálhatóságról jót tesznek vezető mCRC projektünknek és minden KRAS-központú klinikai programunknak. A historikus kontrollcsoporthoz képest a kezelési válaszban tapasztalt jelentős javulás a kombinált terápia értékét mutatja, és alátámasztja az onvanszertib hozzáadását a preklinikai vizsgálatokban megfigyelt FOLFIRI (irinotekán és 5-FU) kritériumokhoz. Szinergikus hatások az ápolási tervben. Lenyűgöző biomarker eredményeket is megfigyeltünk, kiemelve a plazma KRAS MAF prediktív eszközként való potenciális hasznosságát, amely segíthet a nyomon követési kísérletek tervezésében. A jövőre nézve folyamatban lévő 2. fázisú klinikai vizsgálatokra számítunk. További adatkatalizátorokat biztosítunk az onvansertib klinikai fejlesztésének elősegítésére, értékteremtésre a részvényesek számára, és ami a legfontosabb, új kezelési lehetőségeket biztosítanak a betegek számára."

onvanszertib kémiai szerkezete

Az onvanszertib orális, erősen szelektív Polo-like kinase 1 (PLK1) inhibitor. Jelenleg a szokásos gondozási terápiákkal kombinálva fejlesztik, hogy leküzdje a jelenlegi terápiákkal szembeni ellenállást, és javítsa a szilárd daganatok és hematológiai daganatok hatékonyságát. És az általános túlélés.

A PLK1 bizonyítottan terápiás célpont, és a legtöbb rákban túlzottan expresszálódik. A PLK1 egy szerin/treonin kináz és a sejtciklus progressziójának fő szabályozója. A PKL1 a G2/mitotikus (G2/M) ellenőrzőpontot vezérli. A PLK1 gátlása mitotikus leálláshoz és ezt követő sejthalálhoz vezethet. Az új adatok azt mutatják, hogy a PLK1 a mitózison kívül is fontos szabályozó, és nélkülözhetetlen a tumor növekedéséhez, például a DNS-károsodás válaszához.

Az mCRC szempontjából az onvanszertib az egyetlen PLK1 inhibitor és célzott terápia a klinikai fejlesztésben. Kimutatták, hogy aktív az mCRC-ben előforduló KRAS-mutációk ellen, amelyek agresszívek és gyógyszerekkel nehezen kezelhetők. A KRAS mutáns sejtek nagyon érzékenyek a PLK1 gátlására. A RAS egy MEK/ERK független mechanizmuson keresztül aktiválja a PLK1-et. A downstream CRAF kölcsönhatásba lép a PLK1-gyel, és elősegíti a PLK1 aktiválását, ami mitózishoz és tumor progressziójához vezet.

Az onvanszertib szinergikus hatást fejt ki az irinotekánnal és az 5-FU-val, és a kombinált gyógyszer sokkal erősebb gátló hatással bír a tumor növekedésére, mint az egyetlen gyógyszer. Az mCRC-k hozzávetőleg 50%-a nehezen kezelhető KRAS-mutációkhoz kapcsolódik. Úgy gondolják, hogy a KRAS-mutációk a daganatok agresszív növekedéséhez és a meglévő kezelésekkel szembeni rezisztenciához vezethetnek. Az onvansertib potenciálisan ígéretes új kezelési lehetőséget biztosít a KRAS mutáns mCRC számára.