Pfizer PF-06939926 legfrissebb adatok: protein stabil expresszió, izomműködés tartós javulása

A Pfizer nemrégiben kiadta a Duchenne izomdisztrófia (DMD) génterápia Ib. Fázisú klinikai vizsgálatának legfrissebb klinikai adatait az Amerikai Gén- és Sejtterápiás Társaság (ASGCT) éves ülésén. A 9 ambulatorikus DMD fiúk előzetes adatai azt mutatják, hogy a PF-06939926 intravénás infúziós terápia jó biztonságú, ösztönző hatékonyságot és kezelhető biztonsági eseményeket eredményez.

Az infúzió utáni 12 hónapos időpontban mért több hatékonysággal kapcsolatos végpont szempontjából a PF-06939926 kezelés tartós és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott, ideértve a mini-disztrofin tartós expressziós szintjét is, a Polaris mobil funkciós értékelési skála (NSAA) pontszáma továbbfejlesztették, amely bevált módszer az izomműködés mérésére.

A DMD pusztító és életveszélyes X-kapcsolt betegség, amelyet a disztrofint kódoló gén mutációi okoznak, amely az izommembrán stabilitásának és működésének fenntartásához szükséges. DMD-s betegek' az izomdegeneráció az életkorral fokozatosan romlik, és tizenévesekben kerekes székre van szükségük. Sajnos ezek a betegek általában húszas éveikben meghalnak a betegségből. Becslések szerint körülbelül 10 000 - 12 000 DMD beteg van az Egyesült Államokban.

Dr. Seng Cheng, a Pfizer ritka betegségek kutató egységének tudományos tisztviselője elmondta:" Az Ib. Fázisban megfigyelt biztató előzetes hatékonysági adatok és ellenőrizhető biztonsági események alapján úgy gondoljuk, hogy potenciállal bírhatunk a DMD fiúk számára. terápia. A DMD pusztító betegség, amelynek jelentős orvoslási igénye nincs kielégítő. A lehető leghamarabb tovább haladjuk a III. Fázis projektjét. A hatósági jóváhagyás után a DMD-s betegek kezelését a III. Fázisú vizsgálatban a 2020 második felében kezdjük megkezdeni. Projektünk abban rejlik, hogy a DMD génterápia első fázisának III. Fázisává váljon egy kereskedelmi méretű gyártási folyamat felhasználásával. Ha a projekt sikeres, akkor ez a termelési kapacitás várhatóan segíteni fog nekünk a gyógyszer gyors bejuttatását a betegekhez a szabályozási jóváhagyás után."

A Duchenne izomdisztrófia (DMD) egy súlyos genetikai betegség, amelyet progresszív izomdegeneráció és gyengeség jellemez. A tünetek általában 3-5 éves korukban jelentkeznek korán. Ez a betegség elsősorban a fiúkat érinti. Az izomgyengeség már 3 éves korban kezdődik, először a csípő, a medence, a combok és a vállak izmait érinti, majd a karok, a lábak és a törzs vázizmait érinti. A tizenévesekben a betegek gyakran elveszítik a járásképességüket, befolyásolják a szívet és a légző izmokat, ami idő előtt korai halálhoz vezet. A DMD a leggyakoribb izomdisztrófia a világon, a DMD 3500-5000 élő születésben 1 fordul elő.

Az első DMD fiú, aki pf-06939926 kezelést kapott

Képforrás: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

A PF-06 9 3 9 9 26 egy vizsgált rekombináns adeno-asszociált vírustípus 9 (AAV 9) kapszid, amely hordozza a az emberi disztrofin gén (mini disztrofin), amelyet egy emberi izomspecifikus promoter szabályoz. Mivel az AAV 9 kapszid potenciálisan izomszövetet céloz meg, hordozóként választották azt.

A 2018 -ben a Pfizer elindította az Ib fázisú, többközpontos, nyílt, nem véletlenszerű, növekvő dózisú vizsgálatot a PF-06939926 egyszeri intravénás infúziójával. A tanulmány célja a PF-06939926 biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése. További célok közé tartozik az izomdisztrófia fehérjék expressziója és eloszlása, valamint az izomerősség, minőség és működés értékelése.

Az ezen ASGCT virtuális találkozón szolgáltatott adatok tartalmazzák a 9 DMD-ben szenvedő, {12} éves, 6-12 éves korú (átlagéletkor: 8 év) tanulmány eredményeit. A 9 betegek közül a 3 a 1 E 14 vektorgenomot / testtömeg kg (vg / kg) (alacsony adagnak tekinthető) egyetlen intravénás infúzióban PF-06939926 adagját, és a másik 6 3 E 14 vg / kg-ot kapott (nagy dózisnak tekinthető) egyszeri intravénás infúzió.

Előzetes biztonsági eredmények:

Az Ib fázisú vizsgálat elsődleges végpontja a DMD ambulatorikus fiúk biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése volt a PF-06939926 kezelés 12 hónapon belül. A mai napig rendelkezésre álló adatok alapján a leggyakoribb mellékhatások, amelyek feltételezhetően kapcsolódnak a PF-06939926-hez (AE,>-ben fordulnak elő; a betegek 40% -a) a hányás, émelygés, étvágycsökkenés és láz. Nincs bizonyíték arra, hogy a napi glükokortikoid kezelési rend szerint klinikailag releváns antidisztrófiás fehérjék vagy rendellenes májfunkciók alakulnának ki.

A 9 betegek közül 3 súlyos mellékhatásokról (SAE) számoltak be az adagolást követő első 14 napban, ami 1 SAE-val több, mint a Pfizer&# {{4 }} korábbi frissítése. Fontos szempont, hogy minden SAE teljesen megszűnt, és az összes beteg jól teljesített az utolsó klinikai látogatás során. A súlyos akut légzőszervi elégtelenség első esetének részét képezte a folyamatos hányás, amely kiszáradáshoz vezetett, és intravénás antiemetikumokat és folyadékkiegészítést igényelt. A SAE második esetében atípusos hemolitikus urémiás szindrómával (aHUS) hasonló komplementer aktiválással járó akut vesekárosodás alakul ki, amely hemodialízist és eculizumab-kezelést igényel. A SAE legfrissebb esete trombocitopénia és az aHUS-szerű komplement aktiválása, amely vérlemezke-transzfúziót és eculizumab-terápiát igényel. A kutatási folyamat során megfigyelt biztonsági megfigyelések alapján a Pfizer felülvizsgálta a klinikai kutatási protokollt, és több megfigyelési és kezelési rendszert tartalmazott, amelyek elősegítették a beavatkozás és a remisszió elősegítését a harmadik SAE-ban.

A másodlagos és feltáró végpontok eredményei

A klinikai vizsgálatok másodlagos végpontjai közé tartozik a folyadékkromatográfia-tömegspektrometria (LCMS) a disztrofin fehérje koncentrációjának mérésére és az immunfluoreszcencia az izomrostok eloszlásának mérésére.

(1) A disztrofin fehérje koncentrációja

Egészséges vagy GG-kvóta esetén; normál GG-kvóta; izmok vagy ismert betegségek nélküli izmok esetén a disztrofin koncentrációja nagymértékben különbözik a minták és az egyének között, és jelenleg nincs ipari szabvány a&kvóta meghatározására; normál&kvóta; szinteket. A disztrofin fehérje koncentrációját a történelem folyamán Western blottal mértük. Ennek a módszernek a korlátai miatt azonban a Pfizer felhasználta belső szakértelmét az immunoaffinitás tömegspektrometria fehérjék mennyiségi meghatározásában, hogy saját kimutatási módszert dolgozzon ki széles izomdisztrófia fehérjekoncentráció mérésére széles dinamikatartományban és alacsony variabilitással. Ez az új LCMS elemzési módszer egy anti-peptid antitesttel dúsított immunoaffinitási folyadékkromatográfia-tandem tömegspektrometriás (IA-LCMS / MS) elemzési módszer, amelyet a Pfizer igazolta a preklinikai fajokban és az emberi szövetekben, és beszélje meg az USA Food and Drug-nal Adminisztráció (FDA).

LCMS elemzéssel megállapítottuk a normál dystrophin protein koncentrációkat a betegek&# 39 összehasonlításához; másodlagos végpont eredmények. Ezek a" normál" A referenciaszintek a 60 gyermekek&# 39 mintáinak vázizom-biopsziáin alapulnak. Az Ib fázisú vizsgálatban a bicepsz nyílt izom-biopsziájának új eredményei 3 betegekben az alacsony dózisú kohorszban azt mutatták, hogy a normál izomdisztrófikus protein átlagos százaléka a 2 hónapban {{{{{ 13}}}}. 0%. A nagy dózisú kohorszban a normál izomdisztrófikus protein átlagos százaléka a 12 hónapban a 3 betegekben, akiknek 12 hónapos adata volt, 51. 6%. Szignifikáns különbségek mutatkoztak a két csoport között a kezelés előtt és után (p< 0.="" 005="" [n="9]" a="" 2="" hónapban,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" a="" 12="" hónapon="" belül).="" a="" 2="" hónapokban="" megfigyelt="" dystrophin-szint="" emelkedése="" általában="" 12="" hónapokban="" folytatódott,="" és="" a="" 5="" fiúkból="" a="" 5="" -ben="" a="" 2="" hónap="" és="" a="" {="" 12="" havi="" időpontok="">

(2) Az izomdisztrófikus fehérjék eloszlása

Új eredmények a bicepsz két adagszintjének nyílt izombiopsziájából egy frissített digitális platformon, valamint egy új kvantitatív képalkotó algoritmus alkalmazásával végzett elemzés, amely bemutatja a dystrophin protein immunfluoreszcenciáját a dystrophin izomrostainak kifejezésére. Arányos mérés. Az alacsony dózisú csoport 3 betegei között a pozitív rostok átlagos százaléka {{{{6}}}} volt. 5% a {{4 }} hónapok és 21. {{6}}% 1 {{{6}} hónap után. A nagy dózisú csoport 6 betegei között a pozitív rostok átlagos százaléka a {{4}} hónapban 48 volt. 4%. A nagy dózisú csoportban a 3 1 {{{6}} hónapos adattal rendelkező betegek átlagos pozitív rostok százaléka a {{3} 1 {{6}} hónapjában volt. }} 0. 6%.

(3) Funkcionális értékelés

Ebben a tanulmányban a funkcionális értékelést feltárónak tekintik, mivel a nyílt vizsgálatba tervezett betegek száma kicsi, és fennáll az elfogultság kockázata. A Polaris mozgásfunkció-értékelési skálájának (NSAA) előzetes eredményeit azonban 6 betegektől kaptuk, akiket legalább 1 éven át követtek, ebből 3 betegek részesültek alacsony dózisú PF- A 06939926 és a 3 betegek nagy dózisú PF-06939926-et kaptak. Noha a kiindulási NSAA pontszám változó, a 6 éven felüli DMD-betegek pontszáma általában stabil vagy csökken, és a progresszió mértéke az alapkorhoz és a funkcióhoz kapcsolódik. A Brit Természettudományi Adatbázis (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​beszámol erről a modellről. A független külső kontrollcsoport pontszámaival összehasonlítva a Pfizer Ib fázisú vizsgálatban részt vevő betegek szignifikáns funkcionális javulást mutattak az NSAA pontszámban az alapszinthez képest egy év után; a független külső kontrollcsoport a közelmúltbeli korábbi klinikai vizsgálatokból származott, amelyekben a DMD-fiúkat külön-külön illesztették életkoruk, súlyuk és működésük alapján (specifikus adatok: az NSAA medián összértéke a külső placebo csoportban 4 ponttal csökkent [N= 61], míg az Ib stádiumú betegek teljes pontszáma 3 -kal javult. 5 ponttal [N= 6], p=0. 003).

Az MRI-vel végzett második feltáró elemzés kimutatta, hogy a 12 hónappal a kezelés után nagy dózisú kezelésben részesülő fiúk combzsírtartalma csökkent. A DMD-vel rendelkező fiúkban fokozatosan csökken a kontraktilitás vagy a sovány izom, és helyébe zsír és rostos szövetek lépnek. Ebben a tanulmányban a nagy dózisú kezelési csoport fiúinak csökkentett zsírszintje volt a külső placebo csoporthoz képest, ami arra utal, hogy a génterápia javíthatja ezeknek a fiúknak az izomrostok egészségét és minőségét. Az alacsony dózisú csoportban a zsírtartalom nem csökkent.

Dr. Seng Cheng, a Pfizer ritka betegségek kutató egységének tudományos tisztviselője elmondta: „Együtt úgy gondoljuk, hogy ezek az adatok alátámasztják azt a nézetet, hogy a 3 E 14 vg / kg-os kezelés a PF-06939926-on történt. eredményezheti az apró izomdisztrófiafehérjék potenciálisan terápiás szintjének kifejeződését, ami a DMD-s betegek izomfunkciójának és egészségének mérhető javulásához vezethet. Szeretnénk köszönetet mondani minden betegnek, családtagjaiknak, kutatóknak, kutatóknak, más orvosoknak és érdekképviseleti szervezeteknek a Duchenne izomdisztrófia előmozdításában nyújtott segítségéért a lelkesedésért, szakértelemért és hozzájárulásukért a közösség klinikai kutatásába és ápolásába.