A Takeda maribavir 3. fázisú klinikai sikere: újradefiniálja a CMV fertőzés / betegség kezelését transzplantált betegeknél!

A Takeda Pharmaceuticals (Takeda) a közelmúltban jelentette be az Európai Vér- és Csontvelő-Transzplantációs Társaság (EBMT) 47. éves ülésén a TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) 3. fázisú vizsgálatának alcsoport-elemzésének eredményeit. Az ez év februárjában bejelentett eredmények azt mutatták, hogy a maribavir hatékonyabb, mint a hagyományos antivirális terápia (IAT), elérve a vizsgálat elsődleges és legfontosabb másodlagos végpontját. Ezenkívül a maribavir alacsonyabb kezelési toxicitással rendelkezik, mint a hagyományos vírusellenes kezelések. Az ezen a találkozón közzétett új adatok alátámasztják a teljes randomizált populáció hatékonysági eredményeit.

A CMV a β herpeszvírus alcsalád DNS-vírusa, nagy fajspecifitással. Az ember a humán citomegalovírus (HCMV) egyetlen gazdája. A CMV egy általános vírus, amely minden korosztályt megfertőzhet. 40 éves korára a felnőttek több mint fele fertőzött CMV-vel, és a legtöbbjüknek nincsenek tünetei vagy jelei. Azonban gyengített immunitású embereknél (ideértve a szerv- vagy őssejt-transzplantált betegeket is) a CMV-fertőzés súlyos klinikai szövődmény, amely szöveti invazív betegséghez vezethet, és végül végzetes lehet. A meglévő vírusellenes terápiák alkalmazhatók a CMV kezelésére, de ezek a terápiák korlátozottak lehetnek a mellékhatások és / vagy a gyógyszerrezisztencia miatt.

A maribavir orálisan biológiailag hozzáférhető anti-citomegalovírus (CMV) vegyület. Jelenleg ez az egyetlen a 3. fázisú klinikai fejlesztés során, amelyet szilárd szervátültetésben (SOT) vagy hematopoietikus sejtátültetésben (HCT) alkalmaznak a transzplantáció utáni vírusellenes gyógyszerek kezelésére CMV-fertőzésben / betegségben szenvedő betegeknél. Kínában a maribavir 2020 áprilisában kapta meg a hallgatólagos engedélyt a klinikai vizsgálatokhoz, és fejlesztési indikációi a következők: citomegalovírus (CMV) fertőzés vagy betegség kezelésére.

A maribavir az egyetlen CMV vírusellenes gyógyszer, amely megcélozza és gátolja az UL97 protein kinázt és annak természetes szubsztrátumát. A CMV jelenlegi kezelése nehéz kompromisszumokhoz kapcsolódik, beleértve a toxicitás és a viremia clearance kezelését. Jóváhagyás esetén a maribavir képes lesz a transzplantáció után a refrakter CMV kezelésének újradefiniálására, függetlenül a rezisztenciától.

A TAK-620-303 vizsgálatot refrakter transzplantált betegeknél végzik, gyógyszerrezisztencia (R / R) citomegalovírus (CMV) fertőzéssel / betegséggel vagy anélkül, és a TAK-620 vírusellenes gyógyszert (maribavir) vizsgálják. ) Összehasonlították a hagyományos vírusellenes gyógyszerekkel (a kutató által meghatározott kezelés [IAT], a következő gyógyszerek közül egy vagy több kombinációja: ganciklovir, valganciklovir, foszkarnet, cidofovir). A vizsgálat elsődleges végpontja a CMV viremia clearance-e, amelyet a kezelés 8. hetében (a kezelési periódus végén) igazoltak, és a legfontosabb másodlagos végpont a CMV-clearance-arány és a tünetek kontrollja a 16. hétig.

A megbeszélésen közzétett adatok azt mutatták, hogy azoknál a transzplantált betegeknél, akik genotípus-rezisztens CMV-fertőzésnek bizonyultak az alapvizsgálaton, azon betegek aránya, akik a vizsgálat 8. hetében (a kezelés végén periódus alatt), a maribavir kezelési csoport (62,8%, 76/121) több mint háromszorosa volt az IAT kezelési csoportjának (20,3%, 14/69) (korrigált különbség [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

A vizsgálat eredményei a teljes vizsgálati populációból azt mutatták, hogy a maribavir a CMV viremia clearance-arányát tekintve a vizsgálat 8. hetében jobb volt a hagyományos antivirális terápiánál. Konkrétan: a vizsgálat nyolcadik hetében a vírusellenes terápiában részesült transzplantáltak között, gyógyszerrezisztenciával vagy anélkül, CMV-betegség / fertőzés, azon betegek aránya, akik igazolt CMV-virémia-clearance-t értek el, A maribavir-kezelési csoport (55,7%, n=131/235) több mint kétszerese volt a hagyományos kezelési csoportnak (23,9%, n=28/117) (korrigált különbség [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p&<0,001>

Ebben a vizsgálatban a maribavirral kezelt transzplantáltaknál kisebb volt a kezeléssel összefüggő toxicitások előfordulási gyakorisága, amelyek a szokásos antivirális terápiában gyakoriak. Konkrétan a maribavirral kezelt transzplantáltaknál kisebb volt a kezeléssel összefüggő neutropenia előfordulási gyakorisága, mint a valganciclovir / ganciclovir-nal kezelt transzplantáltaké (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), összehasonlítva a foszkarnettel kezelt transzplantáltakkal , a kezeléssel összefüggő akut vesekárosodás előfordulási gyakorisága alacsonyabb (1,7% [4/234] vs 19,1 [9/47]). A nemkívánatos események (TEAE) előfordulása a kezelés bármely szintjén a maribavir-csoportban és a hagyományos kezelési csoportban 97,4% (228/234), illetve 91,4% (106/116) volt. A maribavir csoportban a leggyakoribb TEAE a dysgeusia (35,9%, 84/234), a hányinger (8,5%, 20/234) és a hányás volt (7,7%). A TEAE-k előfordulása a maribavir csoportban és a hagyományos kezelési csoportban a vizsgálati gyógyszer abbahagyásához vezetett. Ezek 13,2% (31/234) és 31,9% (37/116) voltak. A kezeléssel összefüggő súlyos TEAE-k miatt 2 haláleset történt (minden kezelési csoportban 1).

Dr. Rafael Duarte a madridi Puerro Egyetemi Kórházból azt mondta: „A legnehezebben kezelhetők a hagyományos antivirális kezelésekkel szemben rezisztens citomegalovírus fertőzésben szenvedő transzplantátumok. A jelenlegi kezelési lehetőségek nagyon korlátozottak. Gondos egyensúly a kiürülés és a mellékhatások kezelése között. Úgy gondoljuk, hogy ezek az adatok azért fontosak, mert korábban bejelentett eredményekre építenek, amelyek alátámasztják a maribavir potenciálját. Jóváhagyás esetén a maribavir megváltoztatja a citomegalovírus kezelését ezeknél a betegeknél."

A citomegalovírus (CMV) egy béta herpeszvírus, amely általában megfertőzi az embert; A felnőtt lakosság 40% -100% -a rendelkezik korábbi fertőzés szerológiai bizonyítékaival. Azonban a károsodott immunrendszerrel rendelkező személyek súlyos betegségeket okozhatnak, ideértve azokat a betegeket is, akik immunszuppresszív szereket kapnak, amelyek különböző transzplantációkhoz kapcsolódnak (beleértve a HCT-t vagy a SOT-ot). A CMV általában látens és tünetmentes a testben, de az immunszuppresszió során újra aktiválódik. A becslések szerint évente 200 000 felnőtt transzplantáció közül a CMV az egyik leggyakoribb vírusfertőzés a transzplantált betegek körében. A SOT-transzplantáltak becsült incidenciája 16-56%, a HCT-transzplantáltaknál pedig 30-70%. A CMV reaktiválása súlyos következményekkel járhat, beleértve az átültetett szervek elvesztését, és szélsőséges esetekben halálos kimenetelű lehet. A transzplantáció utáni CMV-fertőzés kezelésére szolgáló meglévő terápiák toxicitást mutathatnak, dózismódosítást igényelhetnek, kórházi kezelést igényelhetnek, vagy nem gátolhatják megfelelően a vírusreplikációt.

A maribavir a benzimidazol-nukleozidok nevű gyógyszerek osztályába tartozik, amelyek célja a CMV UL97 protein-kinázának gátlása, ezáltal potenciálisan befolyásolhatja a CMV replikációjának számos kulcsfontosságú folyamatát, beleértve a vírus DNS-replikációját, a vírus gén expresszióját, a kapszulázást és az érett bevonatot. a fertőzött sejt magjából.

A maribavir egy orálisan elérhető, vírusellenes terápia, jelenleg a III. Fázisú klinikai fejlesztés alatt áll, és a hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) vagy a CMV-fertőzéssel kísért szilárd szervek értékelését végzi, amelyek rezisztensek vagy refrakterek a jelenlegi standard CMV-terápiás gyógyszerekkel szemben. SOT) címzettek. Jelenleg a maribavirt egyetlen ország sem hagyta jóvá. Az Egyesült Államokban és az Európai Unióban a maribavir ritka betegségek gyógyszere megnevezést (ODD) kapott klinikailag súlyos CMV virémia kezelésére magas kockázatú betegcsoportokban és CMV betegség kezelésére immunhiányos betegeknél. Az Egyesült Államokban a maribavir áttörő gyógyszerjelölést (BTD) is kapott a CMV-fertőzés kezelésére transzplantált betegeknél.