Az erős KIT-gátló Ayvakit új javallatot kért az USA-ban, és a CStone Pharmaceuticals Kínában fejlesztette ki!

Blueprint Gyógyszerek, partnere CStone, egy precíziós gyógyszer szakosodott genetikailag meghatározott rák, ritka betegségek és a rák immunterápia. A közelmúltban, a cég bejelentette, hogy benyújtott egy kiegészítő új gyógyszer alkalmazás (sNDA) a célzott rákellenes gyógyszer Ayvakit (avapritinib) az amerikai Food and Drug Administration (FDA) kezelésére előrehaladott szisztémás mastocytosis (SM) a felnőtt beteg. Az Ayvakit a D816V mutációs KIT (az SM fő hajtóereje) erős és szelektív gátlója, és jelenleg fejlett és nem fejlett SM kezelésére fejlesztik.

Blueprint kérte a kiemelt felülvizsgálatát sNDA, és ha jóváhagyják, a felülvizsgálati ciklus várhatóan le kell rövidíteni 6 hónap. Az FDA egy 60 napos bejelentés felülvizsgálati időszak annak megállapítására, hogy az sNDA teljes és elfogadható a bejelentés. Korábban, az FDA adott Ayvakit áttörést gyógyszer megjelölés (BTD) kezelésére fejlett SM, beleértve: agresszív SM (ASM), SM kapcsolódó hematológiai daganatok (SM-AHN) és hízósejt leukémia (MCL).

A tervezet K+F elnöke, Fouad Namouni, MD, azt mondta: "A mai alkalmazás fontos lépés a célunk felé. Célunk, hogy az Ayvakit előrehaladott SM-ben szenvedő betegekhez kerüljön, ami egy legyengítő és életveszélyes ritka betegség. . Alkalmazásunk az SM-betegség területén példátlan klinikai adathalmazon alapul, amely azt mutatja, hogy az Ayvakit-tal kezelt betegek magas teljes válaszarányt (ORR) és teljes válaszarányt (CR) értek el, és a tartós túlélést A gyógyszer jól tolerálható. Bízunk benne, hogy szorosan együttműködik az amerikai FDA a felülvizsgálati időszak alatt, hogy indítsael az első pontos kezelés a mögöttes oka SM."

SM egy ritka és legyengítő betegség. Szinte minden beteget a KIT D816V mutáció okoz. A hízósejtek ellenőrizetlen proliferációja és aktiválása életveszélyes szövődményekhez vezethet. Között a fejlett SM altípusok, a medián teljes túlélés (OS) az agresszív SM (ASM) körülbelül 3,5 év, és a medián OS SM kapcsolódó hematológiai daganatok (SM-AHN) körülbelül 2 év. Hízósejt A medián OS leukémia (MCL) kevesebb, mint 6 hónap. Ayvakit egy precíziós terápia SM, és ez az egyetlen rendkívül erős KIT D816V inhibitor, hogy klinikailag bizonyított SM.

Jelenleg nincs olyan jóváhagyott kezelés, amely szelektíven gátolja a KIT D816V mutációt. A multi-kináz inhibitor middostaurin kezelésére jóváhagyott előrehaladott SM. Az IWG szabvány szerint az ORR 28%. Az ORR meghatározása: teljes remisszió, részleges remisszió vagy klinikai javulás.

Ez év szeptemberében a Blueprint bejelentette az I. fázis ú EXPLORER és a Phase II PATHFINDER klinikai vizsgálatok pozitív felső vonalbeli eredményeit, amelyek az Ayvakit-ot értékelik előrehaladott SM-ben szenvedő betegeknél. és teljes válaszarány (CR), teljes túlélés Az időszak (OS) jelentősen hosszabb, mint a korábbi eredmények. Ebben a vizsgálatban, Ayvakit általában jól tolerálható, és a biztonsági 200 mg naponta egyszer (QD) javulást mutatott.

EXPLORER és PIONEER vizsgálati adatok:

Ebben a két vizsgálatban 85 beteget értékeltek a módosított IWG- MRT- ECNM standard (IWG standard) alapján, köztük 44 beteget, akiket naponta egyszer 200 mg kezdő adaggal kezeltek (QD). A legjobb eredmények jelentésének határideje: EXPLORER vizsgálat május 27, 2020, PHTHFINDER vizsgálat június 23, 2020, és a mérséklési értékelés által felülvizsgált központ befejeződik szeptemberben 2020. A regisztrációs végpont a teljes válaszarány (ORR) és a válasz időtartama (DOR) központi felülvizsgálatán alapul. Az ORR a perifériás vérkép (CR/CRh) teljes remissziója, részleges remissziója vagy klinikai javulása. Minden jelentett klinikai választ megerősítettek.

Az EXPLORER vizsgálatban 53 beteget lehetett remissziószempontjából értékelni, a medián követési idő 27, 3 hónap volt, az ORR 76% volt (95% CI: 62%, 86%), és a betegek 36% - a ért el CR/CRh- ot. A medián DOR 38,3 hónap volt (95%CI: 21,7 hónap, NE). A medián os nem becsülhető meg (95%CI: 46,9 hónap, NE).

A PHTHFINDER vizsgálat előre meghatározott időközi elemzése azt mutatta, hogy 32 beteg nél lehet remissziót kivégezni, a medián követési idő 10, 4 hónap, az ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) és 19% - a betegek nél cr/CRh- ot ért el. Ezen túlmenően, az adatok azt mutatták, hogy a megkönnyebbülés tovább mélyült az idő múlásával, olyan ütemben összhangban az EXPLORER próba. A medián DOR nem becsülhető (95% CI: NE, NE), és az OS-t nem értékelték a phthfinder vizsgálatba történő betegek beiratkozásának időpontja miatt. A PHTHFINDER vizsgálat felső vonalbeli eredményei az Ayvakit és a korábban jelentett ORR (28%) a multi-kináz inhibitor midosztaurin tialin kritériumok alapján. Az időközi elemzés elérte az elsődleges végpontot (p=0,00000000016).

A 200 mg QD dózisú csoport összesített hatásossági elemzésében 44 beteg nél lehetett értékelni a hatásosságot. A medián követési idő 10,4 hónap volt. Ebben a csoportban az ORR 68% volt, és a betegek 18% - a ért el CR/CRh- t.

A biztonságossági adatok összhangban voltak a korábban jelentett eredményekkel, és nem figyeltek meg új jeleket. Az Ayvakit általában jól tolerálható, és a legtöbb nemkívánatos eseményt (AE) 1- es vagy 2-es fokozatúként jelentik. Az EXPLORER és PHTHFINDER vizsgálatokban az Ayvakit azt mutatta, hogy az összes adaggal összehasonlítva a tolerálhatóság javult a 200 mg QD kezdő adagjával. Ebben a két vizsgálatban a betegek 8, 1% - a hagyta abba az Ayvakit alkalmazását a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (TRAE) miatt.

A korábban jelentett EXPLORER vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a már meglévő súlyos thrombocytopenia (a Blueprint Medicines becslései szerint az előrehaladott SM- ben szenvedő betegek körülbelül 10% - 15% - ában fordul elő) és a 300 mg QD vagy magasabb kezdő adag koponyaűri vérzés (ICB) Kockázati tényezők. Ezen adatok alapján a Blueprint Medicines az EXPLORER és a PATHFINDER vizsgálatokban alkalmazott kezelési kezelési irányelveket, beleértve a már meglévő súlyos thrombocytopenia kizárási kritériumait, a rutin thrombocytopenia-t és a súlyos thrombocytopenia sürgősségi dózismegszakítási irányelveit. A 76 EXPLORER és PATHFINDER vizsgálatban szenvedő, korábban fennálló súlyos thrombocytopenia nélküli beteg közül 2 beteg (2,6%) volt egy ICB esemény. A két mellékhatás 1-es fokozatú és tünetmentes volt. Ezek a biztonságossági adatok igazolják a kezelési irányelvek klinikai hatását.

Az Ayvakit hatóanyaga az avapritinib, amely szelektíven és erősen gátolja a KIT és a PDGFRA mutáns kinázjait. A gyógyszer egy I.-típusú inhibitor célja, hogy a cél az aktív kináz konformáció; minden onkogén kináz ezen a konformáción keresztül jelez. Kimutatták, hogy az avapritinib széles körű gátló hatást gyakorol a GIST- vel összefüggő KIT és PDGFRA mutációkra, beleértve a jelenleg jóváhagyott terápiákkal szembeni rezisztenciával összefüggő hurokmutációk aktiválásával szembeni erős hatást.

A jóváhagyott multikináz gátlókkal összehasonlítva az avapritinib szignifikánsan szelektívebb a KIT és a PDGFRA esetében, mint más kinázok esetében. Ezen túlmenően, avapritinib egyedülállóan tervezték, hogy szelektíven kötődik, és gátolja a D816 mutáció KIT, amely egy gyakori betegség vezető körülbelül 95% A betegek szisztémás mastocytosis (SM). Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az avapritinib erősen gátolhatja a KIT D816V-t szubnanomoláris hatékonysággal, és minimális célon kívüli aktivitással rendelkezik.

Ayvakit hagyta jóvá az amerikai FDA 2020 januárjában kezelésére reszekálható vagy áttétes GIST felnőttek mutációk exon 18 a vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptor alfa (PDGFRA) gén (beleértve a PDGFRA D842V mutáció). Érdemes megemlíteni, hogy az Ayvakit az első, a GIST számára jóváhagyott precíziós terápia, és az első olyan gyógyszer, amely nagy aktivitású a GIST ellen, a PDGFRA gén exon 18 mutációjával.

CStone Pharmaceuticals jutott kizárólagos együttműködési és engedélyezési megállapodást Blueprint gyógyszerek, és megszerezte a fejlesztési és kereskedelmi jogok három kábítószer-jelöltek, beleértve Ayvakit Nagy-Kínában. Ez év márciusában a CStone Pharmaceuticals bejelentette az avapritinib új gyógyszerlistázási kérelmének benyújtását Tajvanon, Kínában. Ez év áprilisában a CStone Pharmaceuticals bejelentette, hogy a National Medical Products Administration (NMPA) elfogadja az avapritinib új gyógyszerlistázási kérelmét, amely 2 javallatra terjed ki, nevezetesen: (1) A vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptor alfa (PDGFRA) kezelésére Olyan felnőtt betegek, akiknek unresectable vagy áttétes GIST-je van, és az exon 18 mutációval rendelkezik (beleértve a PDGFRA D842V mutációt); (2) Negyedik vonalas, nem reszeknálható vagy áttétes GIST- vel rendelkező felnőtt betegek. Ez a CStone első új gyógyszerlista alkalmazása, amelyet az NMPA elfogadott, ami fontos lépést jelent a vállalat kereskedelmi átalakulásában.