Az amerikai FDA jóváhagyja a RET inhibitor Gavretót a RET fúziós pozitív tüdőrák kezelésére

A CStone Pharmaceuticals partnere, a Blueprint Medicines nemrégiben jelentette be, hogy az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) precíziós onkológiai gyógyszert, a RET-kináz inhibitor Gavreto-t (pralsetinib) hagyott jóvá az RDA fúziós-pozitív kezelésére, az FDA által jóváhagyott vizsgálati módszerrel megerősítve Felnőttek számára metasztatikus nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek.

Ugyanezen a napon az FDA elfogadta a Gavreto' új gyógyszeres alkalmazását (NDA) a RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrák (MTC) és a RET fúziós pozitív pajzsmirigyrák kezelésére is, amelyet a valós időbeli onkológiai felülvizsgálat (RTOR) kísérleti projekt. Az FDA megadta ezt az NDA prioritási felülvizsgálatot, és a vényköteles gyógyszerhasználókról szóló törvény (PDUFA) céldátuma 2021. február 28..

Érdemes megemlíteni, hogy a Gavreto az egyetlen RET-célzott terápia, amelyet naponta egyszer szájon át alkalmaznak, és hosszú távú hatékonyságot és magas teljes remissziót mutatott a RET fúziós pozitív NSCLC-s betegeknél. A jóváhagyás az I. / II. Fázis ARROW vizsgálat tumor-válaszadatain alapul. Az eredmények azt mutatják, hogy a RET fúziós partnerétől vagy a központi idegrendszer érintettségétől függetlenül a Gavreto hatékony RET fúziós pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél, és néhány beteg teljes remissziót ért el.

A Roche-val kötött együttműködési megállapodás értelmében a Blueprint és a Roche' s Genentech közösen fogja forgalmazni a Gavreto-t az amerikai piacon. Ez év júliusában a két fél 1,7 milliárd dolláros licenc- és együttműködési megállapodást írt alá. A Roche megszerezte a Gavreto kizárólagos jogait az Egyesült Államokon kívül (kivéve Nagy-Kínát) és a közös kereskedelmi jogokat az Egyesült Államok piacán. A CStone Pharmaceuticals a Gavreto kizárólagos licencével rendelkezik Kínában.

A Gavreto egy egyszeri orális RET célzott terápia, amelyet a Blueprint Medicines tervezett és fejlesztett ki. Szelektíven és erősen gátolhatja azokat a RET-változásokat (fúziókat és mutációkat, beleértve a várható gyógyszer-rezisztencia mutációkat is), amelyek különféle rákos megbetegedéseket okoznak, beleértve az NSCLC-betegek kb. 1–2% -át. Jelenleg a RET egyike azon hét NSCLC biomarkernek, amelyet az FDA által jóváhagyott precíziós onkológiai gyógyszerek célozhatnak meg.

A Gavreto 100 mg tabletta, és az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 400 mg. A RET biomarker tesztelés az egyetlen módja annak megállapítására, hogy az áttétes NSCLC-ben szenvedő betegek jogosultak-e a Gavreto kezelésre. A RET fúziók a rendelkezésre álló biomarker detektálási módszerekkel azonosíthatók, ideértve a tumorszövet következő generációs szekvenálását vagy a folyékony biopsziákat. Az ARROW tesztben a következő generációs szekvenálást, a FISH-t vagy más módszereket alkalmaznak a RET fúzió kimutatására.

Az I. / II. Fázisú ARROW vizsgálat tumor-remissziós adatai alapján Gavreto gyorsított jóváhagyást kapott az FDA-tól. A' javallatok folyamatos jóváhagyása a megerősítő klinikai vizsgálatok klinikai előnyeinek igazolásától és leírásától függ. Ebben a vizsgálatban a RET fúziós pozitív NSCLC-s betegek naponta egyszer 400 mg Gavretót kaptak. Az adatok azt mutatták, hogy: (1) platina tartalmú kemoterápiában részesült 87 beteg közül az objektív válaszarány (ORR) 57% volt (95% CI: 46-68%), a teljes válaszarány (CR) 5,7% volt, és A válasz bit időtartamát (DOR) még nem érték el (95% CI: 15,2 hónap, nem becsülhető meg). (2) 27 újonnan kezelt beteg között, akik nem részesültek platina tartalmú kemoterápiában, az ORR 70% (95% CI: 50-86%), CR 11% és a medián DOR 9,0 hónap (95% CI: 6,3) hónap, nem becsülhető meg). A Gavreto gyógyszercímke figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket tartalmaz az intersticiális tüdőbetegség / tüdőgyulladás, magas vérnyomás, máj toxicitás, vérzési események, a károsodott sebgyógyulás és az embrió-magzati toxicitás kockázatával kapcsolatban.

A pralsetinib molekuláris szerkezete (kép forrása: aobious.com)

A RET által aktivált fúziók és mutációk kulcsfontosságú mozgatórugók számos ráktípus esetében, beleértve az NSCLC-t és az MTC-t is. A RET fúzió az NSCLC betegek körülbelül 1-2% -át, a papilláris pajzsmirigyrákban (PTC) szenvedő betegek körülbelül 10-20% -át foglalja magában, a RET mutációk pedig az előrehaladott MTC-ben szenvedő betegek körülbelül 90% -át. Ezenkívül alacsony gyakoriságú RET-változásokat figyeltek meg a vastagbélrákban, az emlőrákban, a hasnyálmirigyrákban és más rákos megbetegedésekben, valamint a RET-fúziót a gyógyszerrezisztens, EGFR-mutáns NSCLC-ben szenvedő betegeknél is.

A pralsetinibet a Blueprint Medicines kutatócsoportja tervezte, a saját összetett könyvtárának alapján. A preklinikai vizsgálatok során a pralsetinib mindig szubnanomolos titereket mutatott a leggyakoribb RET génfúziókkal, aktiváló mutációkkal és rezisztencia mutációkkal szemben. Ezenkívül a praletinetin RET-szelektivitása jelentősen javul az engedélyezett multi-kináz inhibitorokkal összehasonlítva. Közülük a pralsetinib hatékonysága több mint 90-szer magasabb, mint a VEGFR2. Az elsődleges és másodlagos mutációk gátlásával a pralsetinib várhatóan legyőzi és megakadályozza a klinikai gyógyszerrezisztencia kialakulását. Ez a kezelési módszer várhatóan hosszú távú klinikai remissziót fog elérni a különböző RET variánsokkal rendelkező betegeknél, és jó biztonsággal rendelkezik.

Érdemes megemlíteni, hogy az Eli Lilly Retevmo (szelpercatinib) az első jóváhagyott RET inhibitor. A gyógyszert a Loxo Oncology, az Eli Lilly irányításával működő onkológiai cég fejlesztette ki, és az amerikai FDA ez év májusában jóváhagyta. A RET gén genetikai elváltozásokkal (mutációkkal vagy fúziókkal) rendelkező három típusú daganatban szenvedő betegek kezelésére alkalmazzák: nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), medulláris pajzsmirigyrák (MTC), más típusú pajzsmirigyrák.

A gyógyszeres kezelés szempontjából a Retevmo-t naponta kétszer kell bevenni, étellel együtt vagy anélkül. A Retevmo az első terápiás gyógyszer, amelyet kifejezetten RET genetikai változásokat hordozó rákos betegek számára engedélyeztek. A gyógyszer alkalmas: (1) előrehaladott vagy áttétes NSCLC felnőtt betegek kezelésére; (2) Előrehaladott vagy áttétes MTC-ben szenvedő betegek, akik 12 évnél idősebbek és szisztémás kezelésre szorulnak; (3) 12 évesnél idősebbek, szisztémás kezelést igényelnek, és radioaktív betegek előrehaladott RET fúziós pozitív pajzsmirigyrákban, akik abbahagyták a jódterápiás reakciót, vagy nem alkalmasak radioaktív jódterápiára. Különösen érdemes megemlíteni, hogy a RET fúziós pozitív NSCLC betegek akár 50% -ának is lehet tumor agyi áttétje. A kiindulási agyi metasztázisban szenvedő betegek között a Retevmo erős hatást mutatott, az intrakraniális remisszió (CNS-ORR) 91% -ig terjed (n=10/11).