Kettős KRAS-gátló kombinált terápia felépítése A Boehringer Ingelheim és a Mirati Reach együttműködés

A Boehringer Ingelheim és a Mirati Therapeutics bejelentette, hogy klinikai együttműködésre tettek szert a Boehringer Ingelheim' pan-KRAS inhibitor BI1701963 és Mirati' KRAS G12C szelektív inhibitor MRTX849 együttes értékelésére a KRAS G12C hordozók kezelésére. mutáns szolid tumorokban szenvedő betegek. Ez az együttműködés megvizsgálja ennek a kombinációnak a lehetőségét arra, hogy hatékonyabb és tartósabb választ adjon a tüdő- és végbélrákban szenvedő betegek számára, akiknek jelenleg korlátozott kezelési lehetőségeik vannak.

A Mirati által kifejlesztett MRTX849 a KRAS G12C mutáns specifikus inhibitora. Azáltal, hogy kovalensen kötődik a KRAS G12C mutánshoz, inaktív állapotban rögzíti a KRAS G12C mutánt, és ezáltal gátolja a KRAS aktivitást. Az MRTX849-et 1/2 fázisú klinikai vizsgálatokban értékelték KRAS G12C pozitív előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegek kezelésében.

A Boehringer Ingelheim' s BI1701963 egy új típusú orális kis molekula, amely az SOS1 katalitikus régiójához kötődve megakadályozza, hogy kölcsönhatásba lépjen a KRAS inaktív állapotával, és ugyanakkor blokkolja az SOS1 által vezérelt visszacsatolást. Ez csökkenti a KRAS aktivációs állapotok kialakulását, ezáltal gátolja a MAPK jelátviteli út szerepét a KRAS-függő rákos megbetegedésekben. Az SOS1 szelektív gátlásával számos KRAS mutáns aktivitása blokkolható a KRAS mutáció típusától (pan-KRAS gátlás) függetlenül.

A preklinikai adatok azt mutatják, hogy a KRAS G12C inhibitor és a BI-1701963 pan-KRAS inhibitor kombinációja fokozhatja a tumorellenes aktivitást ezen célzott tumoros gyógyszerek komplementer mechanizmusa alapján. A BI1701963 további KRAS G12C mutánsokat tehet inaktív állapotban azáltal, hogy a KRAS egyensúlyt az aktivált állapotból az inaktivált állapotba helyezi, és elősegíti kötődésüket kovalens KRAS G12C inhibitorokkal.