Kovalens FGFR-gátló, a futibatinib a fejlett intrahepatikus kolangiokarcinóma kezelésében

A Taiho Oncology, a Taiho Pharmaceutical japán gyógyszercég onkológiai cége nemrégiben jelentette be a kovalensen kombinált FGFR inhibitor futibatinib (TAS-120) 2. fázisú FOENIX-CCA2 vizsgálatot az American Association for Cancer Research (AACR) 2021 ülésén. Hatásossági és biztonsági adatok. Ez egy egykarú, több központból álló vizsgálat, amely a futibatinibet értékeli lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus intrahepatikus kolangiokarcinómában (intrahepatikus cholangiocarcinoma, iCCA) szenvedő betegek kezelésében, akik FGFR2 gén átrendeződést hordoznak (beleértve a génfúziót is), és akik legalább egy kezelés sikertelensége. .

A vizsgálat során 103 FGFR2 gén-átrendeződéssel (ideértve a génfúziót is) szenvedő, korábban egy vagy több szisztémás terápiát kapott, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem reszekálható iCCA-beteg naponta egyszer 20 mg futibatinib-dózist kapott, amíg a betegség előrehaladt, vagy elfogadhatatlan toxicitás.

Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálat elérte az objektív válaszarány (ORR)> elsődleges végpontját; 20% -ot a független központ felülvizsgálata és értékelése határoz meg: a futibatinib ORR értéke 41,7% volt. A másodlagos végpontokat tekintve a remisszió tartós volt, a remisszió medián időtartama (DOR) 9,7 hónap, a remissziók 72% -a ≥ 6 hónap, a betegség kontrollaránya (DCR) pedig 82,5%. A progresszió nélküli túlélés (PFS) mediánja 9,0 hónap volt, az átlagos túlélés mediánja (OS) 21,7 hónap volt, és a betegek 72% -a élt túl 12 hónapon belül.

A biztonság szempontjából a kezeléssel kapcsolatos gyakori mellékhatások (TRAE) a hiperfoszfatémia (85%), a hajhullás (33%) és a szájszárazság (30%). A leggyakoribb 3. fokú TRAE a hiperfoszfatémia (30%), amely megfelelő kezelés után eltűnik. Megemelkedett 4. fokozatú transzamináz esetekről számoltak be, és nem jelentettek kezeléssel összefüggő haláleseteket.

Dr. Goyal Lipika, a vizsgálat vezető kutatója és a Massachusettsi Általános Kórház Cancer Center onkológusa elmondta:" A FOENIX-CCA2 vizsgálat eredményei nagy jelentőséggel bírnak a refrakter intrahepatikus cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél, FGFR2 génfúzióval. vagy más átrendeződések. Mivel a futibatinib értelmes terápiás remissziót mutatott, az ORR 41,7% volt, és a remisszió perzisztencia jó volt. Ezek az eredmények egy újabb példát jelentenek a kolangiokarcinóma precíziós gyógyszerének ígéretére, és jelzik, hogy jóváhagyása esetén a futibatinib új megoldást kínálhat a refrakter CCA kezelési lehetőségekkel rendelkező betegek számára."

A futibatinib (TAS-120) molekuláris szerkezete (kép forrása: macklin.cn)

2021 februárjában a FOENIX-CCA2 vizsgálat adatai alapján az Egyesült Államok FDA futibatinib áttörést jelentő gyógyszerjelölést (BTD) adott lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegek kezelésére, akik FGFR2 gén átrendeződéseket (beleértve a génfúziót is) hordoztak, és korábban Cholangiocarcinoma-kezelésben részesültek ( CCA) betegek. 2018-ban az FDA a ritka betegségek gyógyszereinek megnevezését (ODD) is megadta a futibatinib számára a CCA kezelésére.

A futibatinib (TAS-120) egy kevéssé kutatott, orális, erős, szelektív és irreverzibilis FGFR1, 2, 3 és 4 kismolekulájú inhibitor. Jelenleg fejlett szolid tumorok kezelésére fejlesztik ki rendellenes FGFR1-4 génekkel. Potenciális kezelés a betegek számára (beleértve a kolangiokarcinómát is). Az FGFR1-4 géneltéréseket hordozó daganatokban a futibatinib szelektíven és irreverzibilien kötődhet az FGFR1-4 ATP-kötő zsebéhez, ami az FGFR által közvetített jelátviteli utak gátlásához, a tumorsejtek proliferációjának csökkenéséhez és a tumorsejtek halálához vezet. .

Martin J. Birkhofer, MD, a Taiho Onkológia vezető alelnöke és főorvosa elmondta: „Mivel az intrahepatikus kolangiokarcinómában (iCCA) szenvedő betegek túlélési aránya általában alacsony, a biztonságos és hatékony új kezelési lehetőségek jelentős előrelépést jelentenek. Örömmel várjuk. Ossza meg ezeket az adatokat a szabályozó ügynökségekkel, hogy támogassa e fontos terápiás gyógyszer jóváhagyását."

A kolangiokarcinóma (CCA) az epevezetékekben előforduló rák, amely anatómiai eredete szerint osztályozható: az intrahepatikus cholangiocarcinoma (iCCA) az intrahepatikus epevezetékben, az extrahepatikus cholangiocarcinoma (eCCA) pedig az extrahepatikus epevezetékben fordul elő. . A CCA-betegek diagnosztizálásakor általában a rossz prognózis késői vagy késői szakaszában vannak. A CCA előfordulása régiónként változó, Észak-Amerikában és Európában pedig 0,3-3,4 / 100 000. Az iCCA 5 éves túlélési aránya (az összes SEER-szakasz összeadva) 9%.

A CCA fő kezelése a műtéti reszekció. Ha a daganatot műtéttel nem lehet teljesen eltávolítani, és a műtéttel eltávolított szövet pereme rákos sejteket mutat (más néven pozitív éleket), sugárterápia és kemoterápia alkalmazható. Sem a 3., sem a 4. stádiumú rák nem távolítható el teljesen műtéttel. Jelenleg a szokásos kezelési lehetőségek a sugárterápiára, a palliatív ellátásra, a májtranszplantációra, a műtétre, a kemoterápiára és az intervenciós radiológiára korlátozódnak.

A fibroblaszt növekedési faktor receptor (FGFR) fontos szerepet játszik a tumorsejtek proliferációjában, a túlélésben, a migrációban és az angiogenezisben (új erek képződésében). Az FGFR-ben végzett fúzió, átrendeződés, transzlokáció és génamplifikáció szorosan összefügg a különféle daganatok előfordulásával és fejlődésével. Az FGFR2 fúzió vagy átrendeződés szinte kizárólag az iCCA-ban fordul elő, és a betegek 10-16% -ában figyelhető meg.

Pemazyre-pemigatinib (FGFR inhibitor, kép forrása: medchemexpress.cn)

A CCA által célzott terápia tekintetében a Cinda' biológiai partnere, az Incyte által kifejlesztett Pemazyre gyógyszert az Egyesült Államok, az Európai Unió és Japán 2020 áprilisában, illetve 2021 márciusában hagyta jóvá a korábban kapott kezelések kezelésére, FGFR2 fúzió vagy relapszus Lokálisan előrehaladott vagy áttétes cholangiocarcinomában szenvedő betegek, akiket nem lehet műtéti úton eltávolítani.

Érdemes megemlíteni, hogy a Pemazyre az első és egyetlen célzott terápia a kolangiokarcinóma számára az Egyesült Államokban, Japánban és az Európai Unióban. A gyógyszer megakadályozhatja a tumorsejtek növekedését és terjedését azáltal, hogy blokkolja az FGFR2-t a tumorsejtekben. Mivel a kolangiocarcinoma egy pusztító rák, amely súlyos, kielégítetlen orvosi szükségletekkel jár, a Pemazyre korábban már elnyerte a ritka betegségek gyógyszereinek állapotát, az áttörő gyógyszerek státuszát, az elsőbbségi állapot státuszát és a gyorsított értékelést.

A Pemazyre' hatóanyaga, a pemigatinib erős, szelektív, orális kis molekulájú inhibitor az FGFR 1., 2. és 3. izomerek ellen. Preklinikai vizsgálatok során a pemigatinib erős és szelektív farmakológiai aktivitással rendelkezik az FGFR-rákos sejtek ellen. génváltozások.

Az Egyesült Államokban, Japánban és az Európai Unióban a Pemazyre' hatósági jóváhagyásai a FIGHT-202 tanulmányon alapuló adatokon alapulnak. A vizsgálatot lokálisan előrehaladott vagy áttétes kolangiokarcinómában szenvedő betegeknél végezték, akiket korábban a Pemazyre hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére kezeltek. A tanulmány eredményeit nemrég hozták nyilvánosságra az European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019 konferencián. Az adatok azt mutatják, hogy az FGFR2 fúzióban vagy átrendeződésben (A kohorsz) szenvedő betegek között, a medián 15 hónapos követés során a Pemazyre monoterápia teljes száma A válaszarány (ORR) 36% volt (elsődleges végpont), és a válasz (DoR) 7,49 hónap volt (másodlagos végpont).

2018 decemberében a Cinda Biotech stratégiai együttműködési és kizárólagos licencszerződést kötött az Incyte-szel három gyógyszer (itacitinib, parzaklizib, pemigatinib) klinikai fejlesztésének elősegítése érdekében egyetlen vagy kombinált terápiában Kínában, Hongkongban, Makaóban és Tajvanon. És a kereskedelem. Az együttműködési megállapodás feltételei szerint az Incyte 40 millió USD előleget kap a Cinda Bio-tól, valamint a második 20 millió USD készpénzes befizetést az új kábítószer-kérelem első benyújtása után Kínában 2019-ben. Ezenkívül az Incyte 129 millió dollárig terjedő lehetséges fejlesztési mérföldkő kifizetésekre és 202,5 ​​millió dolláros lehetséges kereskedelmi mérföldkő kifizetésekre lesz jogosult.