A belumosudil inhibitor erős hatással rendelkezik, és a BioNova Pharma-nak joga van Kínához!

A Kadmon Holdings a közelmúltban bejelentette, hogy a belumosudilt (KD025) a krónikus graft-versus-host betegség (cGVHD) kezelésére értékelő KD025-208 (NCT02841995) fázis 2a klinikai vizsgálat eredményeit közzétették az onkológia területén a "Journal of Clinical Oncology" (Journal of Clinical Oncology) című folyóiratban. klinikai onkológia). A cikk, lásd: ROCK2 gátlás a Belumosudil (KD025) kezelésére krónikus graft-versus-host betegség.

belumosudil egy orális szelektív Rho-kapcsolt tekercselt tekercses-tekercses fehérje kináz 2 (ROCK2) inhibitor. Az új gyógyszer alkalmazása (NDA) a gyógyszer kezelésére cGVHD folyik prioritási felülvizsgálat az amerikai FDA. A vényköteles gyógyszerek használati díjáról szóló törvény (PDUFA) céldátum 2021. augusztus 30. 2018 októberében az FDA belumosudil áttörést jelentő gyógyszerjelölést (BTD) adott olyan cGVHD betegek kezelésére, akik 2 vagy több sikertelen szisztémás terápiát kaptak. Ezen túlmenően, az FDA is adott belumosudil egy árva gyógyszer megnevezése (ODD) kezelésére cGVHD.

2019 novemberében a BioNova Pharma és a Kadmon stratégiai együttműködésre jutott, és megszerezte a belumosudil (Yehui Pharma fejlesztési kód: BN101) kizárólagos klinikai fejlesztését és forgalmazását a graft-versus-host betegség (GVHD) kezelésére Kínában. A kínai Nemzeti Orvosi Termék-értékelő Központ (CDC) által megszerzett információk szerint a BN101 tabletták 2020 júniusában megkapták a CDE klinikai vizsgálat hallgatólagos engedélyét, és a kezelési indikáció cGVHD.

Kadmon elnök-vezérigazgatója Harlan W. Waksal, MD, azt mondta: "Az első klinikai vizsgálat cGVHD azt mutatja, hogy belumosudil hozhat értelmes és hosszú távú hatások betegeknél tűzálló cGHVD, és nagyon jó tolerálható. Ezeket a pozitív eredményeket megismételték a ROCKstar kulcsfontosságú klinikai vizsgálateiben, és támogatják a belumosudil képességét. Jelenleg a cGVHD- ben szenvedő betegeknek sürgősen új kezelésekre van szükségük. Ha jóváhagyják, belumosudil fog értelmet adni ezeknek a betegeknek Klinikai előnyöket."

belumosudil (KD025) kémiai szerkezete és hatásmechanizmusa

A cGVHD gyakori halálos szövődmény a vérképző őssejt transzplantáció után. A cGVHD- ben az átültetett immunsejtek (graftok) megtámadják a beteg sejtjeit (gazdaszervezet), gyulladást és fibrózist okozva több szövetben, például a bőrben, a szájban, a szemekben, az ízületekben, a májban, a tüdőben, a nyelőcsőben és a gyomor-bél traktusban. Az Egyesült Államokban jelenleg mintegy 14.000 esetben cGVHD betegek, és mintegy 5.000 új beteget adnak hozzá minden évben.

belumosudil egy szelektív orális inhibitor Rho-kapcsolódó tekercselt tekercses-tekercses fehérje kináz 2 (ROCK2), amely egy jelátviteli útvonal, amely szabályozza az immunválasz és a fibrózis út. a belumosudil gátolja a ROCK2 jelátviteli útvonalat, csökkentheti a gyulladáscsökkentő Th17 sejteket, növelheti a szabályozó T (Treg) sejteket, kiegyensúlyozza az immunválaszt, és kezelheti az immunműködési zavarokat. A cGVHD mellett a belumosudilt egy 2. fázisú klinikai vizsgálatban (KD025- 209) is értékelik a szisztémás szklerózisban (SSc) szenvedő felnőtt betegek kezelésére. 2020-ban az FDA megadta a belumosudil-t az orphan drug designation (ODD) -nak az SSc kezelésére.

A KD025-208 egy nyílt, dózisfeltáró fázis 2a vizsgálat, amelybe 54 cGVHD- ben szenvedő beteget vontak be, akik korábban 1- 3 terápiát kaptak. Az adatok azt mutatták, hogy a 3 beteg kohorszban a kombinált teljes válaszarány (ORR) 65% volt. A remissziót minden beteg alcsoportban megfigyelték, beleértve a 4 vagy több szervi érintettséggel rendelkező betegeket is. A remisszióban lévő betegek között tartós remissziót mutattak, a remisszió medián időtartama 35 hét volt. Ezenkívül a Lee-cGVHD tüneti skála legalább 7 ponttal csökkentett pontszáma szerint a válaszadók 50% -ának klinikailag jelentős javulása van a tünetekben. Belumosudil is bebizonyosodott, hogy csökkenti a szteroid használat, a betegek 67%, hogy képes csökkenteni a szteroid dózis, és 19%, a betegek leállítása szteroidok teljesen. Ebben a vizsgálatban a belumosudil minden kohorszban jól tolerálható volt, és nem figyeltek meg a gyógyszerrel kapcsolatos súlyos nemkívánatos eseményeket, és nem figyeltek meg fokozott fertőzési kockázatot.

a belumosudil NDA- t a ROCKstar (KD025-213, NCT03640481) kulcsfontosságú klinikai vizsgálat pozitív eredményei támogatják. Ez egy randomizált, multicentrikus, nyílt fázisú 2. fázisú vizsgálat, amelyet olyan felnőtteken és serdülőknél végeztek, akik korábban legalább két szisztémás terápiát kaptak. A vizsgálatban a betegeket véletlenszerűen két csoportba osztották, és naponta egyszer 200 mg belumosudilt (200 mg QD) és naponta kétszer 200 mg- ot (200 mg BID) kaptak, minden csoportban 66 beteget. Ebben a vizsgálatban, ha a teljes válaszarány (ORR) 95%-os CI alsó határa meghaladja a 30%-ot, statisztikai szignifikancia érhető el. A korábban bejelentett eredmények azt mutatták, hogy egy időközi elemzésben (2019. október) a beteg beiratkozásának befejezése után 2 hónappal a vizsgálat elérte az ORR végpontot. Az adatok azt mutatják, hogy a KD025 200mg QD csoport és a 200mg BID csoport ORR-e 64% (95%CI: 51%, 75%, p<0.0001) and="" 67%="" (95%ci:="" 54%,="" 78%,=""><0.0001), respectively="" ,="" the="" data="" are="" statistically="" significant="" and="" clinically="">

A tanulmány 12 hónapos adatait az Európai Vér- és Csontvelő-transzplantációs Társaság (EBMT2021) 2021. márciusi 47. éves ülésén jelentették be (lásd: ROCKstar: Belumosudil in cGVHD – EBMT 2021 Slides). Az eredmények azt mutatják, hogy: 12 hónapon belül A nyomon követési elemzésben a KD025 200mg QD csoport és a 200mg BID csoport ORR-e 73% volt (95%CI: 60%, 83%, p<0.0001) and="" 77%="" (95%ci:="" 65%,="" 87%,=""><0.0001) ),="" the="" data="" has="" clinical="" significance="" and="" statistical="" significance.="" in="" addition,="" treatment="" remission="" was="" observed="" in="" all="" key="" patient="" subgroups,="" and="" complete="" remission="" was="" observed="" in="" all="" affected="" organ="" systems="" (including="" lungs),="" including="" organs="" with="" fibrotic="">

A Belumosudil minden másodlagos végpontban jól teljesített: hosszú távú remisszió, 50 hetes medián DOR- ral, és a betegek 60% - ának remissziós ideje ≥20 hét volt. A 12 hónapos hibamentes túlélési arány (FFS) 58% volt. A betegek 60% - ában klinikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a Lee Symptom Scale (LSS) pontszámban (az életminőség mérőszámában) a kiindulási értékhez képest. A betegek 64% - a képes volt csökkenteni a kortikoszteroid adagokat, és a betegek 21% - a teljesen leállította a kortikoszteroid kezelést. A Belumosudil jól tolerálható volt, és a mellékhatások összhangban voltak a cGVHD betegek elvárásaival.

A kutató a ROCKstar kutatás, elnöke a ROCKstar irányítóbizottság, a főorvos a Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC), és a professzor az orvostudomány Vanderbilt University Medical Center Madan Jagasia korábban kijelentette: "cGVHD egy jelentős elégedetlen területén az orvosi szükségletek, belumosudil mutatott meggyőző eredményeket a kezelés előrehaladott cGVHD. Fontos, hogy a belumosudil nagyon jól tolerálható, ami lehetővé teszi a vizsgálat résztvevői számára, hogy ragaszkodjanak a kezeléshez és érdemi terápiás megkönnyebbülést kapjanak. Ezek Az eredmények azt mutatják, hogy ha jóváhagyják, belumosudil megvan a lehetősége, hogy legyen a sarokköve a cGVHD kezelési modell, és hoz értelmes és tartós előnyöket a betegek ebben a súlyos betegségben."