A CStone pralsetinibje a RET fúziós pozitív előrehaladott tüdőrákban szenvedő kínai betegek kezelésében: a remisszió teljes aránya 57%!

A CStone Pharmaceuticals nemrégiben jelentette be a RET inhibitor pralsetinib kulcsfontosságú kutatását az I. / II. Fázis globális nyilán a Tüdőrák Kutatásának Nemzetközi Szövetsége által szervezett, 21. tüdőrákkonferencia-világkonferencia (WCLC) 2020-as online konferenciáján. Kínai kínai betegek vizsgálatának eredményei. Az eredmények azt mutatják, hogy a pralsetinib kiváló és hosszan tartó klinikai daganatellenes aktivitással rendelkezik, és jól tolerálható és biztonságos a fejlett RET fúziós pozitív nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő kínai betegeknél, akik korábban platina alapú kemoterápiában részesültek.

A pralsetinib egy erős és szelektív RET inhibitor, amelyet a Blueprint Medicines, a CStone Pharmaceuticals partnere fejlesztett ki. 2018 júniusában a CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines kizárólagos együttműködési és engedélyezési megállapodást kötött a pralsetinib kizárólagos fejlesztési és forgalmazási jogainak megszerzésére Nagy-Kínában, beleértve Kínát, Hongkongot, Makaót és Tajvant is.

Érdemes megemlíteni, hogy 2020 júliusában a Roche és a Blueprint Medicines licenc- és együttműködési megállapodást írt alá, amely kizárólagos jogot szerzett az orális RET-gátló praletinetinib fejlesztésére és forgalmazására az Egyesült Államokon kívül (kivéve Nagy-Kínát). Az Egyesült Államokban a Roche leányvállalata, a Genentech megszerezte a pralsetinib együttes forgalmazási jogait, és egyenlő mértékben osztotta meg a nyereséget.

A pralsetinib egy orális, naponta egyszer alkalmazott, erős és szelektív RET inhibitor, Gavreto kereskedelmi néven. Jelenleg az USA FDA jóváhagyta a gyógyszert a következők kezelésére: (1) metasztatikus RET fúziós pozitív, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőtt betegek, az FDA által jóváhagyott kimutatási módszerrel megerősítve; (2) 12 éves vagy annál idősebbek, akik szisztémás kezelést igényelnek Előrehaladott vagy áttétes RET-mutált medulláris pajzsmirigyrák felnőttek és gyermekek; (3) Előrehaladott vagy áttétes RET fúziós-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő felnőttek és gyermekek, amelyek szisztémás kezelést igényelnek és refrakterek a rádiójóddal szemben (adott esetben). A pralsetinibet más indikációkra az Egyesült Államokban nem hagyták jóvá, és sem Kína, sem más régiók orvosi szabályozó ügynökségei nem hoztak jóváhagyási döntést a pralsetinib indikációiról.

Az ARROW tanulmány (NCT03037385) egy globális I / II fázisú klinikai vizsgálat, amelynek célja a pralsetinib biztonságosságának értékelése RET fúziós pozitív NSCLC, RET mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC) és más RET fúzióval rendelkező előrehaladott szilárd daganatokban szenvedőknél, tolerálhatóság és hatékonyság . Az adatok azt mutatják, hogy a pralsetinib kiterjedt és hosszan tartó tumorellenes aktivitással rendelkezik a fejlett RET variánsok különféle daganataiban (ideértve a RET fúziós pozitív NSCLC-t is).

Az ülésen közölt eredmények azt mutatták, hogy azoknál a RET fúziós pozitív NSCLC-s kínai betegeknél, akik korábban platina alapú kemoterápiát kaptak az ARROW vizsgálatban, a pralsetinib (napi egyszeri 400 mg) hatékonysága és biztonságossága megegyezett a korábban közölt adatokkal. globális betegek. Ez az első alkalom, hogy a pralsetinibet olyan RET fúziós pozitív NSCLC-s kínai betegek kezelésére használják, akik korábban platina tartalmú kemoterápiában részesültek.

Az adatkezelési határidőig (2020. május 22.) 10 kínai kutatóközpontból összesen 37 fejlett RET fúziós pozitív NSCLC-s beteg vett részt a globális ARROW vizsgálatban, és kezdő dózisban 400 mg-ot kapott (egyszer nap) pralsetinib kezelés. Valamennyi beteg legalább egy platina alapú kemoterápiás kezelést kapott, a betegek körülbelül fele (49%) részesült>-ban;=3 rendszeres kezelési rend, és a betegek 32% -a kapott>=3 kemoterápiás kezelést. A daganat remisszióját megvakult független centrum-áttekintéssel (BICR) értékeltük&"; (RECIST) 1.1 verzió.

Hatékonyság: A pralsetinib platina tartalmú kemoterápia után erős klinikai aktivitást mutat a RET fúziós pozitív NSCLC-n: (1) A 32 BICR által meghatározott kiértékelhető léziójú beteg közül a megerősített objektív válaszarány (ORR) 56% (95% CI) : 38-74%), beleértve 1 teljes remissziót és 17 részleges remissziót (PR). Ezenkívül 2 PR-t kell megerősíteni. A betegség kontroll aránya (DCR) 97% volt, ebből 1 eset nem volt értékelhető. (2) 18 megerősített remisszióban szenvedő beteg között az első remisszió medián ideje 1,9 hónap volt. (3) Az adatkezelési határidőig a megerősített remissziós betegek 89% -a (16/18) még mindig kezelést kap. (4) A válasz medián időtartamát (DOR) nem érték el, és a 6 hónapos DOR arány 83% volt. (5) A RET fúziós genotípustól függetlenül remisszió áll fenn.

Biztonság: a pralsetinib jól tolerálható és biztonsága ellenőrizhető. A vizsgálat során a pralsetinibet jól tolerálták, és a pralsetinibhez kapcsolódó nemkívánatos események miatt nem történt kezelés leállítása vagy halála.

A pralsetinib molekuláris szerkezete (kép forrása: aobious.com)

A RET által aktivált fúziók és mutációk kulcsfontosságú mozgatórugók számos ráktípus esetében, beleértve az NSCLC-t és az MTC-t is. A RET-fúzió az NSCLC betegek körülbelül 1-2% -át és a papilláris pajzsmirigyrákban (PTC) szenvedő betegek körülbelül 10-20% -át foglalja magában, míg a RET mutációk az előrehaladott MTC-ben szenvedő betegek körülbelül 90% -át érintik. Ezenkívül alacsony gyakoriságú RET-változásokat figyeltek meg a vastagbélrákban, az emlőrákban, a hasnyálmirigyrákban és más rákos megbetegedésekben, valamint a RET-fúziót a gyógyszerrezisztens, EGFR-mutált NSCLC-ben szenvedő betegeknél is.

A pralsetinibet a Blueprint Medicines kutatócsoportja tervezte, saját tulajdonú vegyületkönyvtára alapján. A preklinikai vizsgálatok során a pralsetinib mindig szubnanomoláris titert mutatott a leggyakoribb RET génfúziókkal, aktiváló mutációkkal és gyógyszerrezisztencia mutációkkal szemben. Ezenkívül a praletinetin RET-szelektivitása jelentősen javul az engedélyezett multi-kináz inhibitorokkal összehasonlítva. Közülük a pralsetinib hatékonysága több mint 90-szer nagyobb, mint a VEGFR2. Az elsődleges és másodlagos mutációk gátlásával a pralsetinib várhatóan legyőzi és megakadályozza a klinikai gyógyszerrezisztencia kialakulását. Ez a kezelési módszer várhatóan hosszú távú klinikai remissziót fog elérni a különböző RET-variánsokkal rendelkező betegeknél, és jó biztonsággal rendelkezik.

Érdemes megemlíteni, hogy az Eli Lilly Retevmo (szelpercatinib) az első jóváhagyott RET inhibitor. A gyógyszert a Loxo Oncology, az Eli Lilly irányítású onkológiai cég fejlesztette ki, és az amerikai FDA 2020 májusában hagyta jóvá. 3 típusú daganatban szenvedő betegek kezelésére használják, a genetikai változásokkal (mutációk vagy fúziók) a RET génben: nem - kissejtes tüdőrák (NSCLC), medulláris pajzsmirigyrák (MTC), egyéb típusú pajzsmirigyrák.

A gyógyszeres kezelés szempontjából a Retevmo-t naponta kétszer kell bevenni, étellel vagy anélkül. A Retevmo az első terápiás gyógyszer, amelyet kifejezetten RET genetikai változásokat hordozó rákos betegek számára engedélyeztek. A gyógyszer alkalmas: (1) előrehaladott vagy áttétes NSCLC felnőtt betegek kezelésére; (2) Előrehaladott vagy áttétes MTC-ben szenvedő betegek, akik ≥12 évesek és szisztémás kezelést igényelnek; (3) ≥12 évesek, szisztémás kezelést igényelnek, és radioaktív betegek előrehaladott RET fúziós pozitív pajzsmirigyrákban, akik abbahagyták a jódterápiás reakciót, vagy nem alkalmasak radioaktív jódkezelésre. Különösen érdemes megemlíteni, hogy a RET fúziós pozitív NSCLC betegek legfeljebb 50% -ának lehet tumor agyi áttétje. A kiindulási agyáttétes betegek közül a Retevmo erőteljes hatást mutatott, az intrakraniális remisszió (CNS-ORR) 91% -ig terjed (n=10/11).