Darovasertib a metasztatikus uvealis melanoma (MUM) kezelésében: Az 1 éves túlélési arány eléri az 57% -ot!

Az IDEAYA Biosciences egy precíziós onkológiai vállalat, amely a szintetikus, halálra irányuló gyógyszerek kutatásával és fejlesztésével foglalkozik. A közelmúltban a vállalat bejelentette a folyamatban lévő fázis 1/2 klinikai vizsgálat adatait (NCT03947385). A vizsgálat során a darovasertib (IDE196) monoterápiát és a binimetinibel történő kombinációt értékelik szilárd daganatok kezelésére, ideértve a metasztatikus uvealis melanomát (MUM) és a bőr melanomáját.

Az eredmények azt mutatták, hogy a darovasetib MUM monoterápiás kezelése erős hatást mutatott, az egyéves túlélési arány 57% volt (a korábbi adatok 37%), a medián teljes túlélés (OS) pedig 13,2 hónap volt (a korábbi adatok kb. 7 hónapok) . Ezenkívül két részleges remissziót (ORR=22%) figyeltek meg a darovaseertib és a binimetinib együttes kezelésében, míg a történeti adatok 0-5% voltak.

A darovasertib kémiai szerkezete (kép forrása: selleckchem.com)

A Darovasertib a PKC hatékony és szelektív kis molekulájú inhibitora a klinikai stádiumban. A PKC egy protein kináz, amely a Gtpase GNAQ és a GNA11 downstream irányában hat. Az IDEAYA megszerezte a darovasetib kizárólagos globális licencét a Novartistól. Korábban a Novartis egy 1. fázisú klinikai vizsgálatot végzett a MUM kezelésére.

A MUM a szemrák egyik típusa, nagy gyakorisággal GNAQ vagy GNA11 génmutációval, ami a PKC aktivitásától függ. A Novartis által végzett 1. fázisú klinikai vizsgálat bebizonyította a darovaseertib korai klinikai aktivitását és tolerálhatóságát. Jelenleg az IDEAYA számos klinikai vizsgálatot végez a darovasertib monoterápia és kombinált terápiák értékelésére, különféle daganatok kezelésére GNAQ / GNA11 aktiváló mutációkkal, beleértve a MUM-ot, a bőr melanomáját és a vastagbélrákot.

Meredith McKean, a melanoma és a bőrrák kutatásának munkatársa a tennessee-i Sarah Cannon Kutatóintézetben elmondta: „A MUM kezelésében a darovasetib monoterápia egyéves túlélési arányára vonatkozó adatok nagyon biztatóak és kiválóak. A betegség történelmi túlélési aránya miatt. Ezenkívül a darovaseertib és a binimetinib kombinációja a MUM korai részleges remissziójának kezelésében szintén nagyon izgalmas, és a történelmi remissziós ráta 0-tól alacsonyig terjed, és medián egyjegyű százalékig terjed. Várjuk az adatkészlet érettségét.

1. A darovasertib egyetlen szer klinikai hatékonysága a szilárd daganatok kezelésében

Az IDEAYA és a Novartis által végzett 1/2. Fázisú klinikai vizsgálatba az adatok és az elemzés határidejéig, 2021. április 13-ig, összesen 81 olyan MUM esetet vontak be, akik darovaseertib egyszeri hatóanyagú BID (napi kétszer) kezelést kaptak. és 7 bőr melanomában szenvedő beteg. A szilárd daganatok hatékonysági értékelési standardjának (RECIST v1.1) 1.1-es verziója szerint összesen 88 beteg biztonságosságát és 81 beteg hatékonyságát lehet értékelni. A közölt adatok előzetesek és fel nem oldott adatbázison alapulnak. A klinikai vizsgálat monoterápiás csoportjának értékelése és nyomon követése továbbra is folytatódik.

Az előzetes eredmények azt mutatták, hogy: (1) A második vonalbeli, a harmadik vonalbeli és a súlyos kezelés előtti (korábban 7-8 programot kapott) MUM-betegeknél megfigyelt 1 éves teljes túlélési arány (OS) 57% volt (95% CI : 44%), 69%), a teljes túlélés mediánja (OS) 13,2 hónap volt. Hasonló MUM populációban az 1 éves OS arány 37%, az OS medián 7 hónap volt. (2) A 75 értékelhető MUM-beteg közül 61% -nak (n=46) csökkent a tumor térfogata, 20% -ának (n=15) a célváltozás csökkentette a>-értékét; 30% -nak, és 1 esetben igazolták a teljes remissziót. (3) A bőr melanoma kohorszában az értékelhető betegek 80% -ának (n=4) (n=5) csökkent a tumor térfogata és 1 megerősítette a részleges remissziót. (4) A darovaseertib monoterápia általános biztonsága összhangban áll a korábbi jelentésekkel, ideértve a fő általános alacsony fokú, de kezelhető gyomor-bélrendszeri toxicitást és hipotenziót.

2. A darovasertib és a binimetinib klinikai hatékonysága a MUM kezelésében

A darovasertib és a binimetinib kombinációját a Pfizerrel aláírt klinikai vizsgálati együttműködési és gyógyszerellátási megállapodás alapján értékelik, amelyet két vállalat felülvizsgált, hogy támogassa a darovasertib és binimetinib kombinált kezelési csoportban lévő körülbelül 40 beteg csatlakozásának célját. Csatlakozzon a csoporthoz .

A 2021. április 13-i adat- és elemzési határidőig 24 MUM-os beteget vontak be a darovaseertib és binimetinib kombinációs vizsgálatba, és 8 beteg vett részt a kombináció 1/2 fázisú dózistágító kohorsz vizsgálatában. A közölt adatok előzetesek és fel nem oldott adatbázison alapulnak. A darovasertib és a binimetinib kombinációjának klinikai vizsgálata folyamatban van.

Az előzetes eredmények azt mutatták, hogy: (1) A RECIST 1.1 irányelvek szerint 9 olyan MUM betegnél 2 esetben (22%) észleltek részleges remissziót, köztük 1 megerősített részleges remissziót 1 meg nem erősített részleges remisszió. Enyhítés (-40,5%) vár a megerősítés vizsgálatára. (2) Az értékelhető MUM-betegek 79% -a, akik legalább egy kiindulási utáni vizsgálatot kaptak, tumor zsugorodást mutatott. Az általános válaszarányra (ORR) vonatkozó adatok még nem érettek, és az utánkövetés továbbra is folytatódik. (3) Az 1/2. Fázisú dózisbővítés kombinált dózisát a nagyobb kezelési kohorsz aktivitásának és az általános toleranciának az elvárásai alapján választják ki. (4) MUM betegeknél az arovasetib és binimetinib kombinált terápiával kapcsolatos megfigyelt mellékhatások főként a következők: hányinger, hányás, hasmenés, kiütés, ödéma, AST / ALT növekedés és CK növekedés (GG gt; 10%); alacsony vérnyomás (GG <>

Az IDEAYA klinikai fejlesztési stratégiája a MUM-ban a darovasertib kombinációjára összpontosít, beleértve a MEK inhibitor binimetinibel való kombinációt, és egy különálló klinikai vizsgálatot a cMET inhibitor krizotinibel (crizotinib). Minden tanulmány a Pfizer-szel együttműködve alapul a klinikai vizsgálatokhoz és a gyógyszerellátási megállapodásokhoz.