A Merck első ATR-gátlója, a Berzosertib + Topotecan koncepció-bizonyító 2. fázisú tanulmány erős hatékonyságot mutatott!

A Merck (Merck KGaA)' egészségügyi üzletága a Merck Serono (EMD Serono) nemrégiben jelentette be a célzott rákellenes berzosertib (M6620) rákellenes gyógyszer kulcsfontosságú előrehaladását, amely a kategóriában első, erős, szelektív ataxia telangiectasia és a Rad3-rokon fehérje (ATR) inhibitora, az ATR a replikációs stressz-válasz fő aktivátora. A Berzosertib blokkolhatja az ATR aktivitást a rákos sejtekben, hogy megakadályozza a rákos sejteket a kemoterápia által okozott DNS-károsodások helyrehozásában, ezáltal rákos sejtek pusztulását, daganata regresszióját és fokozza a kemoterápia hatását.

A Berzosertibet, korábban VX-970 néven, a Merck engedélyezte a Vertex Pharmaceuticals-tól 2017-ben. Ez a gyógyszer a Merck DNS-károsító válasz (DDR) gátló projektjének vezető eszköze, és az onkológia klinikai fejlődésének egyik legfejlettebb ATR gátlója. az ipar. Egy. Az új DDRiver klinikai vizsgálati projekt részeként a Merck több mint 10 klinikai vizsgálat során vizsgálja a jelátviteli utakat célzó DDR inhibitorokat különböző típusú daganatokra.

A kemoterápia elpusztítja a rákos sejtek DNS-ét, sejtpusztulást okoz és zsugorodik a daganatokban. De idővel a kemoterápia egyes betegeknél kudarcot vallhat. Ez részben annak köszönhető, hogy a tumorsejtek hatékony DNS-károsodást helyrehoznak. A kémiai genetikai szűrés révén a kutatók megállapították, hogy az ATR (a replikációs stressz fő aktivátora) gátlása és a topoizomeráz I (TOP1, a genom instabilitását gátló ribozim) gátlása megtalálható a kissejtes tüdőrákban (SCLC). Szinergikus citotoxicitás.

A berzosertib molekuláris szerkezete (kép forrása: medchemexpress.com)

A közlemény szerint a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) által elvégzett és a Cancer Cell nemzetközi orvosi folyóiratban (NCT02487095) közzétett, egy II. ) kemoterápiás topotekánnal (TOP1 inhibitor) kombinálva a visszatérő kissejtes tüdőrákban (SCLC) szenvedő betegek kezelésében szignifikáns hatása van, objektív válaszaránya (ORR) 36% (n=9/25), elérve az elsődleges hatékonysági végpont. Különösen a remisszióban lévő platina-rezisztens betegek körében a legtöbb beteg tartós remissziót mutat, míg a platina-rezisztens betegek a relapszustól számított néhány héten belül meghalnak.

A topotekán a TOP1-gátló, a kémiai tüdőrák második vonalbeli kezelésének szokásos kemoterápiás kezelési rendje, és alacsony válaszaránnyal jár, különösen platina-rezisztens betegségek esetén. Az NCI vizsgálat eredményei kiemelik az SCLC daganatok sebezhetőségét az ATR gátlással szemben a magas replikációs stressz miatt, valamint a berzosertib és a topotekán potenciálját a topotekán kemoterápiában rezisztens betegeknél történő hatékonyságának javításában. Ezek az adatok egy I. fázisú tanulmány eredményein alapulnak, amelyek ebben a koncepciókon alapuló tanulmányban korábban megjelentek, és ezek az eredmények azt is jelzik, hogy a berzosertib és a topotekán kombinációja potenciálisan előnyös lehet a platina-rezisztens SCLC betegek számára.

Az NCI egy másik II. Fázisú vizsgálatot (NCT03896503) is folytat a berzosertib + topotekán és a topotekán egyszeri hatóanyag-kombinációjának kiértékelésére a visszatérő kissejtes tüdőrák kezelésére. Jelenleg csak ezt a betegcsoportot hajtják végre. Kombinált gyógyszerek randomizált, kontrollált vizsgálata. Ezenkívül a Merck Serono egy globális, nyílt, egykarú, II. Fázisú vizsgálatot (DDRiver SCLC 250) is kezdeményezett, hogy tovább értékelje a berzosertib + topotekán hatékonyságát a visszatérő platina-rezisztens kissejtes tüdőrák kezelésében. , az első eset A beteget bevonták a vizsgálatba. A vizsgálati terv mintegy 80 beteget foglal magában mintegy 41 vizsgálati helyszínen Ázsiában, Európában és Észak-Amerikában.

Ezek az eredmények kiegészítik az NCI által támogatott, nyílt, randomizált, II. Fázisú vizsgálat eredményeit (NCI protokoll 9944), amely a berzosertib önmagában gemcitabinnal és gemcitabinnal kombinált hatásosságát értékelte a kiújuló, platina-rezisztens kezelésben. magas fokú serózus petefészekrák. A tanulmány eredményeit a The Lancet Oncology című folyóiratban tették közzé 2020-ban. Ezt a tanulmányt az NCI és a Merck közötti külön kooperatív kutatási és fejlesztési megállapodás (CRADA) megállapodás útján hajtották végre. Ez az első randomizált vizsgálat az ATR-gátlókról bármilyen daganattípus esetében. Az eredmények azt mutatják, hogy ebben a kezelési környezetben a berzosertibnek a gemcitabinhoz történő hozzáadásával a kezelés előnyei közé tartozik a jobb progresszió nélküli túlélés (PFS).

Az NCI II. Koncepció-proof vizsgálat vezető kutatója és Anish Thomas, az NCI kutatója elmondta: GG; A kissejtes neuroendokrin rák (SCNC), beleértve a kissejtes tüdőrákot (SCLC), rossz prognózissal rendelkezik, és fő klinikai kihívás. Ebben a tanulmányban a berzosertib és a topotekán kombinált terápiája a vártnál magasabb remissziót és tartós remissziót mutatott platina-rezisztens SCLC-s betegeknél, kiemelve ennek a kombinációs kezelésnek a hatását az ilyen típusú refrakter rák terápiás potenciáljában."

Danny Bar-Zohar, a Merck Serono globális vezetője elmondta:" Bátorítanak bennünket ezek az ígéretes eredmények. Vezetõ pozíciónk részeként a DNS-károsodás-elhárítási kutatásban alig várjuk, hogy további lépéseket tegyünk egy lehetséges regisztráció során az SCLC kezelésére. Tanulmány berzosertib."