Eprenetapopt + azacitidin hatékony! --- 1/2

Az AML a felnőttek leukémiájának leggyakoribb típusa, és a leggyakoribb a 60 éves és idősebb embereknél. A betegséget kóros, éretlen fehérvérsejt -proliferáció jellemzi, ami rontja a normál vérsejtek termelését. Az AML lehet új, másodlagos más hematológiai betegségek progressziója miatt, vagy más, korábban kemoterápiával vagy sugárkezeléssel kezelt rosszindulatú daganatok miatt. A másodlagos AML prognózisa rosszabb, mint az új AML esetében. A TP53 mutációk rossz általános prognózissal járnak. Az újonnan diagnosztizált AML-betegek körülbelül 20% -a, a kezeléssel összefüggő AML-betegek több mint 30% -a és a komplex kariotípusú betegek 70-80% -a rendelkezik TP53 mutációkkal.

A p53 tumorszuppresszor gén a leggyakoribb mutáns gén humán daganatokban, az emberi daganatok körülbelül 50% -át teszi ki. Ezek a mutációk általában rákellenes gyógyszerrezisztenciával és gyenge általános túléléssel járnak, és a rák kezelésében jelentős kielégítetlen orvosi igényt jelentenek.

eprenetapopt hatásmechanizmus

Az eprenetapopt (APR-246) egy kis molekula, amely helyreállíthatja a mutáns p53 aktivitását és apoptózist indukálhat. Az eprenetapopt egy prodrug, amely a metilén-kinuklidinon (MQ) hatóanyaggá alakítható, amely egy Michael-receptor, amely a cisztein révén kötődik a mutáns p53-hoz, és helyreállítja a p53 vad típusú konformációját és működését. Az eprenetapoptról kimutatták, hogy reaktiválja a mutált és inaktivált p53 fehérjét, ezáltal előidézve az emberi rákos sejtek programozott halálát.

Az eprenetapopt preklinikai tumorellenes aktivitást figyelt meg különböző szilárd rákos és hematológiai rákos megbetegedésekben, beleértve az MDS-t, az AML-t és a petefészekrákot. Ezenkívül megfigyelték, hogy az eprenetapopt erős szinergetikus hatást fejt ki a hagyományos rákellenes szerekkel (például a kemoterápiával), valamint az újabb mechanizmusalapú rákellenes gyógyszerekkel és az immunonkológiai ellenőrzőpont-gátlókkal.

A preklinikai vizsgálatok mellett egy 1/2 fázisú klinikai projekt is befejeződött, amely megerősítette, hogy az eprenetapopt jó biztonsági, biológiai és megerősített klinikai választ mutat a hematológiai rosszindulatú daganatok és a TP53 génmutációjú szolid tumorok esetén. A TP53 mutáns MDS első vonalbeli kezelésében végzett eprenetapopt és azacitidin (AZA) kombinációjával végzett kulcsfontosságú 3. fázisú klinikai vizsgálat befejeződött, de a teljes remissziós arány (ORR) elsődleges statisztikai végpontját nem érték el. A TP53 mutáns AML első vonalbeli kezelésében az eprenetapopt venetoklaxszal és azacitidinnel (AZA) kombinált 1/2 fázisú klinikai vizsgálata elérte a teljes válaszarány (CRR) elsődleges hatékonysági végpontját. Jelenleg más klinikai vizsgálatok folynak az eprenetapoptról hematológiai rosszindulatú daganatok és szolid tumorok kezelésére.

Az Egyesült Államokban az FDA eprenetapopt áttöréses gyógyszerjelölést (BTD), ritka betegségek gyógyszere (ODD) és gyorsított kijelölést (FTD) adott az MDS kezelésére. Ezenkívül az FDA eprenetapopt ODD -t és FTD -t is adott az AML kezelésére. Európában az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) az eprenetapoptnak is megadta a ritka betegségek gyógyszere megnevezést az MDS és az AML kezelésére.

Az eprenetapopt mellett az Aprea rendelkezik egy APR-548 nevű gyógyszerrel is, amely a kis molekulájú p53 reaktivátor új generációja, amely magas orális biohasznosulást mutat a TP53 mutáns rákos sejtvonalakban, és fokozott hatékonysággal rendelkezik az eprenetapopthoz képest. Hatékony, és gátolja a tumor növekedését in vivo tumoros egerek orális beadása után.