Az amerikai FDA jóváhagyja a Merck innovatív daganatellenes gyógyszerét Welireg: a VHL-szindrómához kapcsolódó daganatok kezelése!-2/2

Ez a jóváhagyás a nyílt Phase 2 Study-004 vizsgálat (NCT03401788) adatain alapul. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a VHL-hez kapcsolódó RCC-ben (n=61), a VHL-hez kapcsolódó központi idegrendszeri hemangioblastomában (n=24) és a VHL-hez kapcsolódó pNET-betegekben (n=12) szenvedő betegeknél a Welireg-kezelés tartós remissziót mutatott.

A specifikus hatékonysági adatok a következők: (1) VHL-hez kapcsolódó RCC-ben szenvedő betegeknél a megerősített objektív válaszarány (ORR) 49 % (95 % CI: 36-62), amelyek mindegyike részleges válasz (PR) volt, és a válasz medián időtartama (DoR) még nem érte el (tartomány: 2,8-2,2,3 hónap); a válaszadók között (n = 30), 56 % (n = 17/30) legalább 12 hónap elteltével és a kezdési idő után is enyhült (A TTR mediánja 8 hónap (tartomány: 2,7 és 19 hónap között). 63 % (95 % CI: 41-81), a teljes válaszarány (CR) 4 % (n = 1), a PR 58 % (n = 14) A DoR értéket nem érték el (tartomány: 3,7+ - 22,3+ hónap); a válaszadók közül 73 % (n = 11/15) még mindig válaszolt legalább 12 hónap elteltével, és a medián TTR 3 hónap volt (tartomány: 3-11 hónap). (3) A VHL-hez kapcsolódó pNET-ben szenvedő betegek körében az ORR 83 % (95 % CI: 52-98), a CR 17 % (n = 2), a PR 67 volt % (n = 8), és a medián DoR még nem érte el (tartomány: 10,8+ - 19,4+ hónap); a válaszadók közül 50 % (n = 5/10) még mindig válaszolt legalább 12 hónap elteltével , és a medián TTR 8 hónap volt (3-11 hónap).

Biztonsági szempontból a Welireg -rel kezelt betegek 15% -ának súlyos mellékhatásai voltak, beleértve az anaemiát, a hipoxiát, az allergiás reakciókat, a retina leválását és a központi retina véna elzáródását (mindegyik esetben). A betegek 3,3% -a véglegesen abbahagyta a gyógyszert a mellékhatások miatt. A végleges abbahagyáshoz vezető mellékhatások a szédülés és az opioid túladagolás voltak (mindegyik 1,6%).

A betegek 39% -a abbahagyta a Welireg adagolását a mellékhatások miatt. Azok a mellékhatások, amelyek a dózis megszakítását igénylik> a betegek 2% -ában fáradtság, csökkent hemoglobin, vérszegénység, hányinger, hasi fájdalom, fejfájás és influenzaszerű betegség szerepel. A betegek 13% -a csökkentette a Welireg adagját a mellékhatások miatt. A leggyakrabban jelentett, dóziscsökkentést igénylő mellékhatás a fáradtság (7%).

A Welireg -rel kezelt betegek körében a leggyakoribb mellékhatások (≥25%), beleértve a laboratóriumi eltéréseket, a következők: csökkent hemoglobin (93%), vérszegénység (90%), fáradtság (64%) és emelkedett kreatininszint (64%)% ), fejfájás (39%), szédülés (38%), emelkedett vércukorszint (34%) és hányinger (31%).

A belzutifán kémiai szerkezete (MK-6482) (kép forrása: medchemexpress.com)

A VHL -szindróma ritka genetikai betegség, minden 36 000 ember szenved ebben a betegségben (200 000 eset világszerte, 10 000 eset egyedül az Egyesült Államokban). A VHL -szindrómában szenvedő betegeknél fennáll a jóindulatú érrendszeri daganatok és különböző rákos megbetegedések, köztük a vesesejtes karcinóma (RCC) kialakulásának kockázata. Az RCC a VHL -szindrómában szenvedő betegek 70% -ánál fordul elő, ami a VHL -szindrómás betegek fő halálának oka.

A VHL gén fontos tumorszuppresszor gén, és mutációját először a VHL szindrómában szenvedő betegeknél fedezték fel. A VHL fehérje tumorszuppresszor fehérje, és inaktiválása kórosan aktiválhatja a hipoxia által indukálható faktor-2α (HIF-2α) fehérjét daganatos betegekben. A VHL tumorszuppresszor fehérje inaktiválódását a ccRCC tumorok több mint 90% -ában észlelik, ami a hipoxia-indukálható faktor (HIF) fehérje felhalmozódását és aktiválását okozza a rákos sejtekben, hamis hipoxia jeleket küldve, ami aktiválja az erek formáját és serkenti a növekedést jóindulatú és rosszindulatú daganatok.

A Welireg hatóanyaga a belzutifán (MK-6428), amely egy új, erős, szelektív, orális HIF-2α inhibitor, amelynek célja a HIF-2α gátlása, a sejtnövekedés gátlása, proliferációja és a kóros véredényképződés megakadályozása. A Belzutifant a Petolon Therapeutics fejlesztette ki, a Merck pedig 2019 májusában vásárolta meg a Petolon Therapeutics -et 1,05 milliárd amerikai előleggel és 1,15 milliárd dolláros mérföldkő -kifizetéssel.

Jelenleg a belvutifánt számos klinikai vizsgálatban értékelik. A VHL-hez kapcsolódó daganatos betegek kezelésére szolgáló, 2. fázisú tanulmány-004 vizsgálaton (NCT03401788) kívül a belzutifán [39] klinikai fejlesztési terve tartalmaz egy III. Fázisú vizsgálatot is a fejlett RCC kezelésére (MK- 6482-005; NCT04195750), valamint előrehaladott szolid tumorok kezelése, beleértve az előrehaladott vese rákot is, az I/II.