Immunitás: A kínai tudósok felfedték, hogy a koleszterin metabolizmus célzása a makrofágokban megtisztíthatja a vírusfertőzéseket

A legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy kapcsolat van a koleszterin metabolizmus és a veleszületett immunitás között. A vírusfertőzés után a makrofágok csökkent koleszterinszintézist és fokozott antivirális gének expresszióját mutatják, beleértve az IFN-I-t. Az IFN-1 előidézheti a 25 hidroxi-koleszterin felhalmozódását, amely megakadályozza a vírus invázióját. Nem világos azonban, hogy más koleszterinnel kapcsolatos metabolitok vagy enzimek szabályozzák a veleszületett immunitást.

Egy új tanulmányban Wang Hongyan, a molekuláris sejttudományi kiválóság és innováció központjában, a Kínai Tudományos Akadémia Biokémiai és sejtbiológiai intézetében és a Sanghaji Egyetem professzora, Wei bin, a kutatócsoport dolgozott együtt a látszólagos a koleszterin metabolizmusát szabályozó különféle enzimek szintje annak érdekében, hogy jobban megértsük, mennyire rezisztensek a koleszterin metabolitok a vírusfertőzésekkel szemben. A kapcsolódó kutatási eredményeket nemrégiben közzétették a Journal of immunology-ban. A cikk címe "a 7-dehidrokoleszterin redukció integrációjára irányul a koleszterin metabolizmus és az IRF3 aktiváció érdekében a fertőzés elérése érdekében".

Immunitás, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Antivirális fertőzésben részt vevő enzimek vagy a megfelelő természetes koleszterin metabolitok megtalálása érdekében a kutatók a hepatitis B vírussal (HBV) fertőzött betegek és a vezikuláris sztomatitisz vírussal (VSV) fertőzött egerek májszövetében differenciálisan expresszált géneket szűrtek.

A 7-dehidrokolesterin-reduktáz (DHCR7) egy olyan enzim, amely a 7-dehidrokoleszterint (7-DHC) koleszterinné alakítja. A DHCR7 mutációval rendelkező betegek mentális rendellenességekkel küzdenek. A DHCR7 szerepe a veleszületett immunitásban azonban nem egyértelmű. Ez az új tanulmány azt mutatja, hogy a DHCR7 gén vagy a DHCR7 gátló kezelés kiesése elősegítheti az IRF3 aktiválását és az interferon I (IFN β) termelődését oly módon, hogy több vírust in vivo vagy in vitro elimináljon.

Érdekes módon a tamoxifent, az emlőrák kezelésére használt kemoterápiás gyógyszert az USA Élelmezési és Gyógyszerészeti Igazgatósága (FDA) hagyta jóvá a DHCR7 enzimaktivitásának gátlására.

Az új tanulmány azt is feltárta, hogy a tamoxifen-kezelés sejt szinten gátolja a VSV és a Zika vírusfertőzését, ami arra utal, hogy a tamoxifent fertőzésellenes gyógyszerként lehet használni. Az AY9944, egy DHCR7 inhibitorral kezelt egerek szérum 7-DHC koncentrációja szignifikánsan megnőtt, ami elősegítette az IRF3 foszforilációját és az IFN β termelődését a makrofágokban, ezáltal védi az egereket a VSV vagy a H1N1 influenzavírus halálos dózisától.

Ezenkívül az új tanulmány megállapította, hogy a vírusfertőzés fokozta az Akt3 expresszióját, míg a 7-DHC kezelés tovább aktiválja az Akt3-ot. Az Akt3 közvetlenül köti az IRF3-at és indukálja az IRF3 foszforilációját az IRF3 szer385 helyén. Ezenkívül a tbk1 indukál IRF3 foszforilációt az IRF3 szer386 helyén annak érdekében, hogy megvalósuljon az IRF3 dimerizációja és teljes aktiválása.

Összességében ez az új tanulmány azt mutatja, hogy a koleszterin metabolizmus közbenső termékei, a 7-DHC és a DHCR7 inhibitorok az Akt3 és IRF3 aktiválásával elősegítik az ifn-1 termelését és az antivirális választ. Ezek az eredmények hozzájárulhatnak a vírusfertőzés kezelésére szolgáló új gyógyszerek kifejlesztéséhez. Az új tanulmány új betekintést nyújt arra is, hogy a koleszterin metabolizmus hogyan szabályozza a veleszületett immunitást.

Referencia:

1.Jun Xiao és munkatársai, A 7-dehidrokolesterin-reduktáz célzása integrálja a koleszterin metabolizmusát és az IRF3 aktivációját a fertőzés, immunitás kiküszöbölése érdekében (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.A koleszterin anyagcserének a makrofágokban történő megcélzása a vírusfertőzés kiküszöbölése érdekében https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html