J. Med. Chem: Új stratégiák kutatása és fejlesztése a gyógyszer-rezisztens bakteriális fertőzések leküzdésére

A gyógyszer-rezisztens bakteriális fertőzések az emberi egészséget fenyegető globális válsággá váltak. A 6 gyógyszerrezisztens ESKEPA kórokozó (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter baumannii) között, amelyekre sürgősen szükség van a WHO által kibocsátott új gyógyszerek kifejlesztéséhez, négy A fajok gram-negatív baktériumok, amelyek halálos fertőző betegségeket okozhat. A polimixin a Bacillusból származó ciklikus lipopeptid. Klinikailag&", utolsó védelmi vonal &" néven ismert. gyógyszerrezisztens gram-negatív bakteriális fertőzések ellen. A polimixin nefrotoxikus mellékhatásai azonban korlátozzák. Klinikai alkalmazásához az új, nagy hatékonyságú és alacsony toxicitású gram-negatív baktériumellenes gyógyszerek kifejlesztése még küszöbön áll.

A Sanghaji Materia Medica Intézet Huang Wei kutatócsoportja, a Kínai Tudományos Akadémia és a Lan Lefu kutatócsoport együttműködve közzétette a&"címet; A polimixin-analógok teljes és félszintézise 2 vagy 10-szeres módosításokkal a megfejtéshez a szerkezet -" J. Med. Chem. Tevékenységkapcsolat és az antibakteriális aktivitás javítása" cikkében, tekintettel a polimixin 2-Thr és 10-Thr szerkezetének és aktivitásának nem egyértelmű kapcsolatára, a teljes szintézis és a félszintézis módszere feltárja a kapcsolatot e két hely között. A szerkezet-aktivitás kapcsolat új ötleteket és stratégiákat ad a polimixin fejlesztéséhez.

A kutatócsoport két szilárd fázisú teljes szintézist és egy szelektív folyadékfázisú félszintézis módszert használt, rendre módosítva a polimixin 2-Thr vagy 10-Thr esetében, és egy sor polimixin-származékot szintetizált. A gyógyszer-rezisztens baktériumok aktivitásának vizsgálati eredményeiben a teljesen szintetikus módosított származék-sorozat kimutatta, hogy a 2-/10-Thr aminosavakkal történő helyettesítése hidrofób oldalláncokkal fenntarthatja a jó Pseudomonas aeruginosa elleni aktivitást; A szintetikusan módosított származéksorozat azt mutatja, hogy a 2-/10-Thr amino-acetil-észterezése kiváló antibakteriális hatással rendelkezik. Közülük a 76-os vegyület 2-8-szor aktívabb a különböző törzsek ellen, és mérgező a HK-2 sejtekre is. Alsó (1. ábra). Ezek az adatok alapozzák meg a polimixin módosításon alapuló új antibiotikum -kutatás és -fejlesztés továbbfejlesztését