A Pfizer Tofacitinib 3. fázisának klinikai szakasza csökkenti a COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegek halálozását

A közelmúltban a STOP-COVID (NCT04469114) 3. fázisú klinikai vizsgálat eredményei értékelték az orális JAK-gátlóttofacitiniba COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő kórházi betegek kezelésében a New England Journal of Medicine (NEJM) nemzetközi orvosi folyóiratban jelent meg. Az eredmények azt mutatják, hogy a placebóval összehasonlítva a tofacitinib jelentősen csökkentheti a halál vagy légzési elégtelenség kockázatát a COVID-19-es kórházi betegeknél. A cikk részletei: Tofacitinib Covid-19 tüdőgyulladásban kórházba került betegeknél.

A STOP-COVID egy többközpontú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamosan tervezett 3. fázisú klinikai vizsgálat, amelyet COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő, kórházban fekvő felnőtt betegeknél végeztek, akik nem kaptak nem invazív vagy invazív lélegeztetést, és célja a Tofa értékelése. A tinib hatékonysága és biztonságossága a placebóhoz képest. A vizsgálatban ezeket a betegeket véletlenszerűen osztották ki 1: 1 arányban, és 14 napig vagy a kiürítésig tofacitinibet (10 mg orálisan, naponta kétszer) vagy placebót (orálisan, naponta kétszer) kaptak. Mindkét betegcsoport standard ellátásban részesült egyszerre.

tofacitinibhatásmechanizmus: a JAK gátlása (kép a PMID dokumentumból: 24883332)

A vizsgálat fő eredményindikátorai a következők: a 8 pontos szekvenciális skála használata az értékeléshez (pontszám: 1-8, minél alacsonyabb a pontszám, annál rosszabb az állapot), a halál vagy a légzési elégtelenség előfordulása 28 napon belül. A tanulmány az összes okból származó halálozást és biztonságot is értékelte. A 8 pontos sorrendben: 1 pont (halál), 2 pont (kórházi kezelés, invazív mechanikus lélegeztetés vagy ECMO), 3 pont (kórházi kezelés, nem invazív lélegeztetés vagy nagy áramlású oxigénberendezés használata), 4 pont (kórházi kezelés, oxigénpótlást igényel), 5 pont (kórházi kezelés, oxigénpótlás nem szükséges-folyamatos orvosi ellátás [a COVID-19-hez vagy máshoz kapcsolódóan]), 6 pont (kórházi kezelés, oxigénpótlás nem szükséges-a folyamatos orvosi ellátás már nem szükséges), 7 pont (nincs kórházi kezelés, korlátozott tevékenységek és/vagy családi oxigénpótlás), 8 pont (nincs kórházi kezelés, korlátlan tevékenységek).

A vizsgálatba 289 beteget vontak be 15 klinikai központba Brazíliában. Összességében a betegek 89,3% -a kapott glükokortikoid terápiát a kórházi kezelés alatt. A 28. napon a halál vagy légzési elégtelenség kumulatív előfordulási gyakorisága a tofacitinib és a placebo csoportban 18,1% és 29,0% volt (RR=0,63; 95% CI: 0,41-0,97; p=0,04). A tofacitinib és a placebo csoportban a betegek 2,8% -a és 5,5% -a halt meg bármilyen okból 28 napon belül (HR=0,49; 95% CI: 0,15-1,63). Összehasonlítva a placebo csoporttal, annak valószínűségetofacitiniba 8 pontos ordinális skálán rosszabb pontszámmal rendelkező csoport a 14. napon 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) és a 28. napon 0,54 (95% CI) volt: 0,27-1,06). Súlyos mellékhatások fordultak elő 20 betegnél (14,1%) a tofacitinib csoportban és 17 betegnél (12,0%) a placebo csoportban.

Következtetés: A COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő felnőtt betegek körében a tofacitinib csoport alacsonyabb halálozási vagy/vagy légzési elégtelenség kockázattal rendelkezik 28 napon belül, mint a placebo csoportban.

STOP-COVID klinikai vizsgálatok eredményei (a kép forrása: NEJM)

Az új koronavírus (SARS-CoV-2) fertőzés súlyos megnyilvánulásait az interleukin-6 (IL-6), a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) és más citokinek citokinviharnak nevezett mintája vezérli. A túlzott immunválasz összefügg . A tofacitinib a Janus kináz 1 és 3 (JAK1/JAK3) orális szelektív inhibitora, funkcionális szelektivitással a JAK2 -re. A tofacitinib blokkolhatja az intracelluláris transzdukciós utat, miután a citokin a receptorához kötődik, így nem vált ki sejtválaszt, de közvetve gátolja a citokin termelését. A tofacitinib szabályozza az interferon és az IL-6 hatását is, csökkentve a citokinek felszabadulását az 1. és 17. típusú segítő T-sejtekből, ami összefügg az akut légzési distressz szindróma patogenezisével. Ezért a tofacitinib szerepe a gyulladásos kaszkád több kulcsfontosságú útvonalán javíthatja a COVID-19 kórházi betegek progresszív, gyulladás által vezérelt tüdőkárosodását.

tofacitiniba Pfizer' orális gyulladáscsökkentő Xeljanz hatóanyaga. A Xeljanz -t 2012 -ben engedélyezték az Egyesült Államokban történő forgalomba hozatalára, és eddig 4 terápiás javallatra engedélyezték: rheumatoid arthritis (RA, felnőtt), psoriaticus arthritis (PsA, felnőtt), fekélyes vastagbélgyulladás (UC, felnőtt), fiatalkori idiopátiás arthritis aktív polyarthritis (pcJIA, ≥2 éves). A tofacitinibet nem engedélyezték vagy engedélyezték a COVID-19 betegek kezelésére.

Érdemes megemlíteni, hogy az amerikai FDA nemrégiben kibővítette az Eli Lilly/Incyte orális JAK inhibitor Olumiant (baritinib) sürgősségi felhasználási engedélyét (EUA), lehetővé téve a kombinált alkalmazást vagy a remdesivirrel (remdesivir) nem kombinálva a COVID kezelésére -19 kórházi beteg, míg az EUA korábban a remdesivirrel való kombinációra korlátozódott.

2020 novemberében az Egyesült Államok FDA engedélyezte az Olumiant EUA: Combine Olumiant-ot Veklury-vel (remdesivir) gyanított vagy laboratóriumilag megerősített új koronavírus-tüdőgyulladás (COVID-19), oxigén-kiegészítés/nem invazív vagy nem invazív invazív mechanikus lélegeztetés/testen kívüli membrán-oxigenizáció (ECMO) miatt ), kórházba került felnőttek és ≥ 2 éves gyermekek. Az EUA ajánlott adagja: Olumiant 4 mg naponta egyszer 14 napon keresztül vagy a kiürítésig.

Az FDA kibővítette az Olumiant EUA-t a COV-BARRIER (NCT04421027) 3. fázisú vizsgálat adatai alapján, kórházi COVID-19 betegek kezelésére. A vizsgálat eredményeit idén áprilisban jelentették be. Az adatok azt mutatták, hogy a 28. napra, bár a vizsgálat nem felelt meg az elsődleges végpontnak, összehasonlítva a placebo + standard ellátással (SoC, beleértve a kortikoszteroidokat és a remdesivirt), az Olumiant + standard ellátás A halál kockázata 39% -kal csökkent (p=0,0018).