A PI3Kδ gátló Zandelisib a B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésében: Az általános válaszarány 82-100%!

A MEI Pharma és globális partnere, Kyowa Kirin nemrégiben jelentette be a B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésére szolgáló orális szelektív foszfatidil-inozitol-3-kináz delta (PI3K delta) inhibitor zandelisib (ME-401) legfrissebb adatait.

Az eredmények azt mutatták, hogy azoknál a relapszusos vagy refrakter follikuláris limfómában (FL) szenvedő betegeknél, akiknél az első vonalbeli kemoterápiás kezelés után 24 hónapon belül a betegség előrehaladt (POD24), a zandelisib (rituximabbal és anélkül). 82%, az ORR pedig 93% -ot ért el a nem POD24 betegeknél. Ezenkívül a zandelisib és a zanubrutinib (Zebutinib, BeiGene BTK inhibitor) kombinált terápiája 100% -os ORR-értéket ért el a kiújuló vagy refrakter B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésében, optimalizált adagolási renddel. Részletes adatokat az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 2021-es éves találkozóján közölnek, amelyet ez év június elején tartanak.

A zandelisib (ME-401) egy orális foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) delta-gátló. A PI3Kδ inhibitorok általában túlexpresszáltak a rákos sejtekben, és kulcsszerepet játszanak a hematológiai daganatok proliferációjában és túlélésében. A Zandelisib magas szelektivitást mutat a PI3Kδ altípusok iránt, és más gyógyszer tulajdonságokkal rendelkezik, mint a többi PI3Kδ inhibitor. Ez a gyógyszer a kategóriájában a legjobb PI3Kδ inhibitorgá válhat. Klinikai jellemzői azt mutatják, hogy egyszeri gyógyszerként vagy más rákellenes gyógyszerekkel kombinálva lehetősége van egy sor B-sejtes rosszindulatú daganat megoldására. Jelenleg a MEI a zandelisibet értékeli különféle B-sejtes rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek kezelésére. 2020-ban az amerikai FDA megadta a zandelisib gyorsított állapotát (BTD).

A zandelisib molekuláris szerkezete (kép forrása: invivochem.com)

A rand r FL kezelésében a zandelisib 1b. Fázisú vizsgálatának legfrissebb adatai:

A folyamatban lévő 1b. Fázisú klinikai vizsgálat egy többkarú, nyílt, dózisoptimalizálási vizsgálat, és jelenleg a zandelisibet alkalmazzák monoterápiában és más terápiákkal kombinálva az r / r B-sejtek rosszindulatú daganatai kezelésére. Az ebben a jelentésben közölt adatok szakaszos ütemtervű betegekre vonatkoznak (szakaszos ütemterv, IS): 60 mg naponta egyszer 2 cikluson keresztül (28 nap / ciklus), majd szakaszos adagolással, azaz minden cikluson (28 nap / ciklus) ) 60mg naponta egyszer az első 7 napban. Összesen 37 r / r FL-ben szenvedő beteg kapta a zandelisib intermittáló adagolási rendjét, monoterápiaként vagy rituximabbal kombinálva. 37 r / r FL-ben szenvedő beteg közül 22-nél volt POD24. A POD24 az FL teljes túlélésének hatékony előrejelzője.

Általános válaszarány (ORR) adatok: 37 r / r FL-ben szenvedő beteg között az ORR 87%, a teljes válaszarány (CR) 27% volt. Az ORR a POD24-es betegeknél 82%, a nem POD24 betegeknél pedig 93% volt. A CR 18% volt a POD24 betegeknél és 40% a nem POD24 betegeknél.

A zandelisib klinikai adatai az FL kezelésében

A remisszió időtartama (DOR): A POD24-ben és nem POD24-ben szenvedő betegek átlagos DOR-ját még nem érték el. A POD24 betegek átlagos követési ideje 15,8 hónap (tartomány: 5,6-33,1), a nem POD24-es betegek remissziójának medián időtartama 17 hónap volt (tartomány: 1,2-28,6).

Progresszió nélküli túlélés (PFS): A POD24-es betegek átlagos PFS-értéke 12,5 hónap, és a nem POD24-es betegek PFS-mediánja még nem érte el. A POD24-betegek medián követési ideje 19,4 hónap volt (tartomány: 1,8-36,5), a nem POD24-es betegeknél pedig a remisszió medián időtartama 18,2 hónap volt (tartomány: 3,0-30,4).

Mellékhatások: A Zandelisib általában jól tolerálható. A nemkívánatos eseményekben nem volt különbség a POD24 csoport és a nem POD24 csoport között. A kezelés során a nemkívánatos események (TEAE) miatt történő abbahagyás aránya 8% volt (n=3).

Dr. John Pagel, a zandelisib-vizsgálat nyomozója és a Svéd Rákközpont hematológiai rosszindulatú daganatok igazgatója elmondta: „A relapszusban szenvedő vagy refrakter follikuláris limfómában (r / r FL) szenvedő betegeknél az első vonalbeli kemoimmunoterápia (POD24) után 24 hónapon belül a betegség előrehalad. ), összehasonlítva a 24 hónap után relapszusos r / r FL betegekkel (nem POD24), a hosszú távú prognózis gyenge, és nagy szükség van új kezelési lehetőségekre. A ma közölt pozitív eredmények azt mutatják, hogy a zandelisib potenciálisan magas kockázatú r / r FL-beteg lehet, új kezelési lehetőséget nyújt."

A zandelisib és a zanubrutinib kombinációjának 1b. Fázisú vizsgálatának legfrissebb adatai a B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésében:

A folyamatban lévő 1b. Fázisú klinikai vizsgálat egy többkarú, nyílt, dózisoptimalizálási vizsgálat, és jelenleg a zandelisibet alkalmazzák monoterápiában és más terápiákkal kombinálva az r / r B-sejtek rosszindulatú daganatai kezelésére. A jelentés adatai 20 olyan betegtől származnak, akik zandelisib és zanubrutinib kombinációs terápiában részesültek. Két adagolási rendet tártak fel: az A csoport naponta egyszer, 60 héten át 60 mg zandelisibet kapott 8 hétig, majd az egyes ciklusok első 7 napján (28 nap / ciklus), 160 mg zanubrutinib adagban orálisan naponta kétszer. A B csoport 60 mg zandelisibet kapott naponta egyszer, minden ciklus első 7 napjának első ciklusától kezdve (28 nap / ciklus), és a zanubrutinib dózisa 80 mg volt naponta kétszer orálisan. 7 beteget vontak be az A csoportba (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL), és 13 beteget a B csoportba (7 FL, 2 CLL, 1 eset MZL, 3 eset DLBCL / HGBCL). Kezelés a betegség előrehaladásáig, intoleranciáig vagy a tájékozott beleegyezés visszavonásáig.

A zandelisib klinikai adatai a B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésében

Teljes válaszarány (ORR): Az összes értékelhető r / r indolens B-sejtes rosszindulatú daganat és CLL-beteg között az ORR 100%. Azonban 2 esetben a DLBCL / HGBCL nem mutatott remissziót. A remisszió hosszan tartó, medián követési ideje 6,6 hónap (0,6–21,3), és a legtöbb remissziós beteg továbbra is kezelést kap.

A 8 FL-ben szenvedő beteg közül 2 (25%) teljes remissziót vagy teljes remissziót ért el a vérsejtek számának hiányos helyreállításával (CR / CRi=25%), és az öt CLL-es esetből 2 (40%) érte el a CR / CRi-t .

A vizsgálat befejezett részében naponta egyszer 60 mg zandelisibet adtak az első ciklustól (28 nap / ciklus) minden ciklus első 7 napjában (28 nap / ciklus) kombinálvazanubrutinib80 mg adag orálisan naponta kétszer. Ez az adagolási séma az összes B-sejtre vonatkozik. A rosszindulatú daganatok jól tolerálhatók. A gyógyszerek kombinációja az optimalizált B csoport adagolási rendjében önmagában nem okoz további toxicitást az egyes gyógyszereknél.

Jacob Soumerai, MD, a Harvard Orvosi Iskola és a Massachusettsi Általános Kórház Rákközpont Központ kutatója és adjunktusa elmondta: hatékonyság. Támogatja az orális kombinációs gyógyszerek értékelésének kiterjesztését különböző B-sejtes rosszindulatú daganatok esetén."